制藥企業藥品研發階段質量管理研究

祝翠紅，邢 靚

（1.天津力生制藥股份有限公司，天津 300385；2.百色學院化學與環境工程學院，廣西百色 533000）

追根溯源，多數藥品質量問題都源自制藥企業藥品研發階段，一旦研發與設計質量不足，則難以切實保障藥品的質量水平。主要是由于我國關于藥物研發階段的質量管理實施起步較晚，20世紀80年代末才引入藥物非臨床研究的法律法規，比如 《藥物非臨床研究質量管理規范》、《藥物非臨床研究質量管理規范認證管理辦法》等，并且也只是單純針對非臨床研究藥品的GLP認證安全評價。可見我國制藥企業在藥品研發階段質量管理工作的開展稍顯不足，并未出臺相應的政策文件，多數藥物產品研發仍處在低水平仿制及對上市藥品結構改造狀態。

1 制藥企業藥品研發階段質量管理特點

1）研發階段質量控制旨在規范藥品研發過程，降低研發過程中的質量風險，確保藥品成功獲批，提升研究成果轉向商業化生產及開發的成功率，從而由此減少研發投入，推動企業發展。

2）以國內外GLP和GCP管理標準為基礎，規范藥品開發過程中的質量控制和實驗室基本管理，控制藥品研發階段的質量風險，為產品成功報批的實現奠定基礎。

3）采取靈活創新的藥物研發方法，并根據每個研究階段的不同特點和目標制定項目管理模式，以合理有效地進行藥物研發。還需執行特定項目的質量控制任務，并考慮研發效率和合規性的提升。

2 制藥企業藥品研發階段質量管理問題

2.1 藥品研發數據真實性待考究

結合藥品監管機構發布的《藥品檢查報告》發現，與研發階段的藥品質量問題中，以數據真實性問題更為突出，主要體現在以下幾個方面：

（1）原始記錄欠缺，相應的設備、圖譜等信息嚴重不足，參比制劑來源證明等各種記錄欠缺。并且實驗研究所生成記錄與最終提交的內容、文書格式等完全相同，其中并未記錄實驗失敗的案例，這種記錄內容難以真實反映出藥品產品實驗研究的過程，真實性有待考究。

（2）藥品實驗物料來源和使用記錄缺失，沒有提供原材料和輔助材料的來源的證據。針對實驗樣品的管理不夠規范，沒有嚴格依照規定要求來進行管理保存，也未開展穩定性測試過程。

（3）有偏差或不標準的結果存在，或者調查不夠徹底、不夠充分。

（4）部分企業在藥品研發的信息化系統管理上存在明顯漏洞，主要是規章制度還缺乏必要的管理規范，且人員權限設置方面也不夠合理。

2.2 犧牲質量換取研發項目進度

通過對制藥公司的訪談和調查顯示，部分企業選擇越過質量把控來加速藥品研發項目進展。主要表現為以下幾方面內容：

（1）企業缺少獨立的藥品研發質量專管部門，甚至有些并未設置研發階段質量管理工作的流程，即便是已經設置也是由其他人員兼任狀態。在此背景下，一旦出現研發質量問題延緩項目進度，則直接選擇越過產品質量把控環節來推進研發進度。

（2）藥品研發人員對于此階段質量管理工作的重要性認識不足，因而存在研發當中質量管理制度執行力不足，實驗數據記錄不規范，出現偏差問題時也未進行充分調查糾正。主要是由于研發人員對質量控制意識不足，缺乏執行質量控制的能力所致。

（3）相應技術和質量控制問題不夠明晰。制藥企業產品研發前的工作準備不充分，且設計的制藥過程驗證方案也不夠科學。此類問題的存在，本質而言都屬于技術性層面，而非質量控制。

2.3 研發質量管理制度不完善

部分制藥企業盡管已經建立質量控制部門，但在具體管理制度上不夠完整。

有些企業內研發階段質量管理流程主要是結合GMP所制定，在具體實施上并未結合藥品研發不同階段實際情況及特點來執行。也有部分企業盡管內部建立了研發階段質量管理體系，但體系本身仍然不夠完善，比如其中技術轉讓的相關規范操作內容不足，導致難以取得預期的轉讓效果，甚至出現問題出現內部互相推卸責任的情況。還有部分制藥公司在研發階段并未將質量管理與實際發展狀況結合，而是將形式化、一刀切式的管理模式直接應用于藥物研發工作當中，導致特定研發項目在實施和運營中，質量管理直接與實際科學研究工作脫鉤，阻礙了藥品研發階段質量管理的持續開展，嚴重打擊了研發人員的積極性，并阻礙了藥物研發工作的整體發展。

3 制藥企業藥品研發階段質量管理舉措

3.1 設置獨立質管部門，保障研發質量職責履行

制藥公司需要建立獨立的質管部門，并確保質量管部門及其部門負責人具有公司管理系統的權力，以最大限度地發揮管理的作用。質量控制部門的職責如下：

（1）建立藥品研發階段質量管理規范條例體系，并不斷完善體系內容。

（2）執行研發階段的質量管理工作，切實保障研發階段藥品產品的質量。

（3）強化臨床研究試驗樣品管理以及檢驗的安全性，確保樣品按標準使用。

（4）確認驗證工作完成。與臨床樣品和應用批次的生產和測試有關的驗證工作均應按照GMP要求進行。在每個階段都應審查完成的確認報告，以確保確認報告數據的可靠性。

（5）評估并批準供應商。選擇合適的供應商以確保符合項目的要求。通常，在技術轉讓階段明確了供應商時，需切實做好資質審計工作，這樣才能保證商業化轉變時供應商符合GMP要求。

（6）關注國內外質量管理規范更新及修訂動態，以獲取合規的法律法規支持，并執行至質量管理當中，這才能保障藥品研發階段質量管理的合規性。

3.2 樹立上市前研發概念，制定分階段質管規程

上市前研發包括藥物研發，ICH Q10中提到的技術轉讓（從研發到生產的新產品轉讓）以及在商業化轉變中的活動。具體是指上市許可之前的所有階段，例如注冊樣品批次的生產，無菌制劑的過程驗證等都需根據ICH Q10指南來開展。以變更管理為例，變更是藥物研發過程中較為獨特組成部分，必須記錄在案。進入技術轉讓階段后，必須根據GMP要求執行全面的變更管理。以物資管理為例，重點研究與開發物資的選擇，供應商、人員與倉儲、物資重新檢驗、參考藥物的國際采購等多方面的供應管理。這就需要建立全面的原料管理系統。此外，與臨床樣品、過程驗證樣品、注冊批次樣品等相關的原料必須與商業化階段的所用原料一致。

3.3 建立管理文件體系，保證質管工作有章可循

（1）質量手冊。質量手冊處在文件系統的頂部。內容上主要是對中國及相關國家制定的一系列有關藥品生產和研發質量控制的相關文件研發要求的詮釋。

（2）SMP，SOPS和技術（也有將SMP和SOP分為兩部分的情況）文件系統，屬于質量手冊的內容支撐，系統可轉換質量手冊中R＆D質量體系的關鍵要素，由此形成不同的可操作程序文件。

（3）記錄類型。記錄處于文件系統的底部。這些文件是操作員用來記錄執行任務的整個過程的文件，以確保根據指定的要求來執行。

4 結束語

綜上所述，制藥企業的持續發展，歸根結底是其藥品研發階段的質量把控，因此藥品研發階段的質量管理工作是關鍵，此階段管理工作水平直接影響到藥品研發的質量以及是否能夠成功報批的結果。因此，要想切實做好制藥企業藥品產品研發階段質量管理工作，具體需分析其管理工作特點，由此明確其中存在的問題，提出設置獨立的質管部門，保障研發質量職責履行、樹立上市前研發概念，制定分階段質管規程、建立管理文件體系，保證質管工作有章可循。只有這樣才能強化制藥企業藥品產品研發階段的質量管理水平，為制藥企業可持續發展提供重要助力。