孤獨癥譜系障礙相關SPECT及PET研究進展

祁 納，趙 軍

(同濟大學附屬東方醫院核醫學科，上海 200123)

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)是一組以缺乏社交和互動、局限的活動與興趣、重復刻板的行為模式為核心癥狀的精神類疾病，主要起病于兒童時期的神經發育階段，目前認為發病原因主要涉及基因、環境以及免疫等因素[1]。根據智商評分及是否具有社交能力，ASD分為高功能與低功能2種亞型[2]。美國疾病防治與控制中心調查顯示，2000—2018年美國兒童ASD發生率呈逐年增高趨勢，2018年發病比例高達1/40[3]。國內目前尚無ASD發生率的全國流行病學調查報告，一項基于我國部分省市調查數據的Meta分析推測我國ASD發病率可能為0.13%～0.27%[4]。ASD患者常規影像學檢查及生化檢驗常無陽性發現，目前主要依據臨床表現及行為學量表得分進行診斷。

隨著分子與功能影像學的發展，利用不同放射性示蹤劑的核醫學顯像技術及多參數MR技術被用來研究ASD的神經學機制。作為分子核醫學顯像技術，SPECT和PET可通過探測不同放射性示蹤劑分布研究大腦的血流灌注、葡萄糖代謝和蛋白質代謝。

1 腦血流灌注

SPECT、PET腦血流灌注顯像常用放射性示蹤劑可通過血腦屏障，并被腦組織攝取，且與腦血流量呈正比[5]。SARIKAYA等[6]利用SPECT腦血流灌注顯像對比分析18例平均年齡為6.1歲的低功能ASD患者及與之年齡匹配的正常人，發現ASD組兩側額、顳、枕葉血流灌注下降。ZILBOVICIUS等[7]通過PET腦血流灌注顯像發現ASD患者兩側顳葉血流灌注下降。RYU等[8]對23例平均年齡為4歲的ASD患兒行SPECT腦血流灌注顯像，結果顯示ASD患兒兩側顳葉、頂后小葉等區域血流灌注下降。研究[9]發現ASD患者存在持續的腦神經炎，伴發的腦組織水腫、血管收縮可能導致腦血流灌注下降。以上結果均顯示ASD患者腦血流灌注下降區域常累及顳葉，提示顳葉血流灌注異?？赡転锳SD的內在神經學機制。

多項研究[10-12]發現ASD患者存在兩側大腦半球血流灌注不對稱。MOUNTZ等[10]對6例平均年齡為13.7歲的高功能ASD患者及與之年齡匹配的7名正常人行SPECT腦血流灌注顯像，發現ASD組兩側頂葉、顳葉血流灌注下降，且左側較右側更為顯著。HASHIMOTO等[11]同樣發現ASD患者左側顳葉、頂葉的血流灌注下降較右側顯著。蘇梅蕾等[12]對39例ASD患兒行SPECT腦血流灌注，結果顯示腦血流下降區域主要位于兩側額葉、顳葉，且左側低灌注區域顯著大于右側。左側大腦半球為人類語言功能優勢腦，其血流灌注受損可能導致ASD患者語言功能障礙。

ZILBOVICIUS等[13]發現3～4歲ASD患兒兩側額葉血流量低灌注，但3年后過低灌注恢復正常，認為ASD患兒兩側額葉低灌注可隨年齡增長而恢復正常。程木華等[14]按照年齡將72例ASD患兒分為3組，同樣發現3～6歲組兩側額葉血流灌注下降比例顯著高于<3歲組及>6歲組，提出兩側額葉血流灌注下降僅屬一過性；然而有縱向隨訪研究[15]發現ASD患者腦血流灌注隨年齡增長而明顯減少。不同研究之間缺乏同質性、試驗樣本量不夠大及對照組之間的不匹配可能是造成結果差異的主要因素。

2 腦葡萄糖代謝

18F-FDG PET顯像通過定量或半定量方式測量標準攝取值(standardized uptake value, SUV)來測定18F-FDG分布，進而研究腦葡萄糖代謝，是探討神經系統退行性病變的常用影像學方法。CHUGANI等[16]對平均年齡4.9歲的低功能ASD患者行18F-FDG PET顯像，發現其額葉、顳葉皮質及小腦半球18F-FDG代謝下降。SHARMA等[17]對平均年齡10.5歲的ASD患者行18F-FDG PET顯像，結果顯示其兩側額葉、顳葉、扣帶回、基底神經節等區域均出現18F-FDG代謝下降。國內目前尚無采用18F-FDG觀察ASD患者腦代謝的研究報道。腦18F-FDG PET顯像是一種極其敏感的成像方法，年齡、智商高低、研究過程中是否處于靜息狀態、是否應用鎮靜劑等諸多因素均可影響其結果，使得不同研究之間結果不盡一致，然而多項研究結果顯示額、顳葉為18F-FDG代謝下降最易受累區域。有學者[18]提出靈長動物大腦中存在與理解他人面部表情、情緒相關的區域，包括前額葉皮層、顳上回及杏仁核，通過這些腦區的生理活動，可迅速處理與他人的社交關系；ASD患者?？梢婎~、顳葉18F-FDG代謝下降，可能是其缺乏社交與互動的臨床癥狀的神經學機制之一。

除評估基線水平糖代謝外，部分學者對治療前后ASD患者進行18F-FDG PET顯像。有學者[17]對32例接受自體骨髓單核細胞治療后ASD患者進行18F-FDG，發現兩側額葉、小腦、杏仁核、海馬、海馬旁回和顳葉中部攝取增加，推測免疫調節作用可能改善受損神經元的氧合功能，使之前功能低下神經元對18F-FDG的吸收增加。PARK等[19]發現，刺激ASD患者雙側伏隔核后，其臨床表現及大腦葡萄糖代謝均有顯著改善。有報道[20]經氟西汀治療后的ASD患者前扣帶回、內側顳葉和眶額區18F-FDG代謝增高，且代謝變化與焦慮和強迫性行為減少相關。上述研究表明，腦葡萄糖代謝下降是ASD最基本的生理改變之一，18F-FDG PET顯像可作為評價ASD療效的客觀指標。

3 腦蛋白質代謝及神經遞質受體分布

隨著多種靶向分子探針的問世，有關神經系統蛋白質代謝的分子影像學研究逐漸增加。SPECT與PET可作為非侵入性方式量化神經系統蛋白(如受體、轉運體和酶)密度差異、評估神經遞質釋放和占用情況以及測量藥物靶點的相互作用。

3.1 蛋白質合成 基礎研究[21]顯示，ASD患者語言相關腦區蛋白質合成增加。SHANDAL等[22]對8例低功能ASD患兒及與之年齡、智商匹配的8名對照者行1-11C-L-亮氨酸PET顯像，發現ASD組與語言相關的左側顳中回、顳下回腦區蛋白質合成率增高，并與Gilliam孤獨癥評分量表的孤獨癥指數得分顯著相關；ASD組左側大腦半球蛋白質合成低于右側，驗證了ASD患者存在語言優勢半腦生理功能異常。

3.2 多巴胺(dopamine, DA) DA是參與調節包括情感獎勵、社會動機等生理功能的兒茶酚胺類神經遞質。DA顯像包括DA遞質顯像、DA受體顯像及DA轉運體(dopamine transporter, DAT)顯像。6-18F-氟-L-多巴(6-18F-fluora-L-dopa,18F-DOPA)是DA前體，通過多巴脫羧酶脫羧后形成DA類似物，可反映DA合成、運輸及儲存情況。受試者年齡、智商不同可能導致研究結果不同。ERNST等[23]對14例ASD患兒及與之年齡、性別匹配的10名健康兒童行18F-DOPA PET顯像，發現ASD組前額葉皮質DA分布下降，推測前額葉皮質DA功能降低可能導致ASD患者認知障礙。而NAKAMURA等[24]以DAT PET顯像觀察20例成年ASD患者及與之智商、年齡匹配的10名健康人，發現ASD組前額葉皮質DAT分布增加。霍健等[25]對10例ASD患兒及健康對照者行DAT PET顯像，結果顯示ASD組兩側紋狀體DAT分布顯著高于對照組，認為ASD兒童存在腦內DA功能亢進。

3.3 γ氨基丁酸(gamma-amino-butyric acid， GABA)受體 GABA多分布于大腦皮層及邊緣系統，主要分為A型與B型2種亞型，A型受體主要與中樞抑制有關，B型受體介導慢的中樞抑制過程。有證據[26]表明，谷氨酸和GABA神經傳遞之間失衡是形成ASD的原因之一，尤其GABA傳遞缺陷導致的大腦過度興奮是ASD癥狀的神經學基礎。

細胞遺傳學研究[27]顯示ASD患者15號染色體有關編碼GABA A型受體基因出現異常。MORI等[28]通過123I-碘代馬西尼(123I-iomazenil,123I-IMZ)SPECT顯像發現ASD患兒兩側額葉皮層GABA A型受體減少。有學者[29]利用11C-Ro15-4513 PET顯像發現成年ASD高功能患者邊緣系統伏隔核、杏仁核、海馬GABA A型受體較正常對照組下降。邊緣系統參與調節個體記憶、情緒以及與種系生存關聯的行為動機[30]，邊緣系統GABA受體分布減少是導致ASD患者核心癥狀的原因之一。上述研究結果表明，SPECT和PET靶向分子探針顯像對闡明特定基因異常所致神經遞質受體分布異常具有重要潛力。

GABA B型受體激動劑可減少ASD動物模型的重復限制行為[2]。14例尸檢研究[31]結果顯示ASD患者大腦多個區域GABA B型受體減少。由于缺乏合適的放射性示蹤劑，目前尚未見ASD相關GABA B型受體的SPECT或PET顯像研究報道。

3.4 代謝性谷氨酸5受體(metabotropic glutamate receptor 5, mGluR5) 有學者[32]指出，mGluR5可能在ASD中發揮重要作用，但其機制尚不明確。Shank3基因缺陷是ASD遺傳學中最重要的發現之一。由于缺乏合適的放射性示蹤劑，有關神經系統mGluR5分布的SPECT及PET研究甚少。

CAI等[33]發現Shank3基因完全敲除的小鼠出現明顯ASD行為；對其行3-18F-5-(3-吡啶乙基乙腈)苯腈(3-18F-fluoro-5-[(pyridin-3-yl)-ethynyl]benzonitrile,18F-FPEB)PET掃描，發現ASD小鼠海馬、丘腦和杏仁核中mGluR5水平升高，與免疫印跡法檢測mGluR5蛋白結果一致, 表明18F-FPEB能可視化觀察小鼠大腦中的mGluR5分布。WONG等[34]報道，18F-FPEB在人體試驗中具有良好的安全性、有效性及可重復性，其腦區分布與文獻報道的代謝性谷氨酸受體分布一致，提示未來18F-FPEB可作為研究大腦mGluR5分布的靶向分子探針。

4 小結

ASD患者腦血流灌注、葡萄糖代謝、蛋白質代謝、神經受體分布與正常人存在差異，可能與其行為學改變相關。相關研究之間存在異質性，導致結果不盡相同。未來應著重擴大樣本量，并根據年齡、智力水平、治療措施對研究對象進行亞型分組以及縱向隨訪，在影像學研究的同時采集患者行為學量表、生化檢查結果，以進一步探索ASD發病機制，為臨床診斷及治療提供理論基礎。近年來多模態成像已成為神經影像學研究熱點。MRI具有良好軟組織分辨率，可通過多參數成像獲得腦灰質體積、腦白質纖維束完整性、腦代謝產物、靜息或任務態腦功能等諸多信息；而PET/MR一體機在神經系統成像中具有無可比擬的優勢。未來應結合多種成像模式進一步揭示ASD的神經生物學機制，為臨床診治提供影像學依據。