影像組學評價非小細胞肺癌療效進展

萬 齊，李新春，梁長虹

(1.廣州醫科大學附屬第一醫院放射科，廣東 廣州 510120；2.廣東省人民醫院放射科，廣東 廣州 510080)

肺癌是發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其中約80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma， NSCLC)，患者5年生存率僅19%[1]。過去10余年內，NSCLC的治療方式發生了極大改變，靶向治療及免疫治療迅速發展，使得臨床常用實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)已不能完全適用于NSCLC，例如免疫治療后部分病灶可能呈假性進展，而RECIST可能誤判為疾病進展[2]。相繼提出的免疫相關療效評價標準、免疫相關實體瘤療效評價標準、免疫治療實體瘤療效評價標準等評估免疫治療效果較RECIST表現更好，但仍難以在早期階段識別真正的腫瘤進展[3]。

影像組學通過對醫學圖像進行定量、高通量分析而從圖像中挖掘更多隱藏信息，進一步擴大了傳統影像學圖像的臨床價值；隨著醫學成像及分析技術的進步，其在診斷腫瘤、預測預后等領域的應用逐步增多[4]，目前已在診斷肺癌、療效評價及預測預后等方面取得重要進展。本文對影像組學在評估NSCLC療效中的應用進展進行綜述。

1 影像組學研究方法

影像組學分析流程包括圖像采集與分割、特征提取與篩選及建立模型等。采集高質量、標準化的圖像是保證影像組學數據準確和穩定的前提。成像設備、參數及重建方式甚至患者呼吸狀態均可能影響分析結果。因此，獲取圖像時，應盡量采取統一的掃描策略。圖像分割方法包括人工、半自動和全自動分割。目前尚無十分理想的全自動分割工具，使用較多的是人工分割和半自動分割。經驗豐富的放射科專家手工分割的圖像被認為是金標準，但存在耗時、費力及觀察者間變異性較大等局限性[5]。半自動分割可節約時間和人力成本，提高特征的重復性[6]，人機交互越少，越有利于提高特征的可信度[7]。目前認為基于半自動分割并由放射科專家進行手工調整是較為理想的圖像分割方式。

自圖像中提取的特征包括形態、直方圖、紋理及變換等。特征量遠大于樣本量時，易造成過擬合，導致模型在訓練集中表現極好，但在驗證集中表現較差，因此需通過各種機器學習算法或統計學方法加以限制和優選。結合分類器，篩選出的特征可預測臨床事件或結果的發生概率，即建立診斷或預測模型。未經驗證集檢驗的模型可能在訓練集中表現很好，但引入新數據后有較大可能預測失敗，故需以獨立數據集對模型加以驗證，以測試其實際效能，即檢驗其泛化能力。驗證集應獨立于訓練集，且不參與模型構建。評價模型時，除區分度外，還需重視校準度，后者反映模型預測風險與實際發生風險的一致程度，即模型的準確性。

2 影像組學用于放射治療及化學治療NSCLC

在腫瘤放射治療(以下簡稱放療)領域，影像組學作為關鍵的非侵入性監測手段顯示出巨大潛力。對接受立體定向體部放療的早期NSCLC患者，影像組學特征可評估預后，預測放療后是否發生遠處轉移[8]；根據放療前后腫瘤組學特征變化可預測晚期NSCLC放療療效[9]及是否發生放射性肺炎[10]。研究[11]表明，影像組學可預測早期NSCLC立體定向消融放療(stereotactic ablation radiotherapy， SABR)療效，反映SABR后局部復發相關早期變化[曲線下面積(area under the curve， AUC)為0.85]，且優于醫生的主觀判斷[12]。放療后CT影像組學特征可預測腫瘤復發情況，為早期補救治療SABR后局部復發提供決策支持。在化學治療(以下簡稱化療)NSCLC方面，RAVANELLI等[13]分析53例接受一線化療的晚期NSCLC患者的CT圖像，發現增強CT紋理特征可作為預測化療療效的獨立指標。蔣潔智等[14]基于MRI影像組學于治療前對肺癌化療療效進行初步預測，發現所獲模型可在治療前預測肺癌化療療效，提示影像組學有潛力成為無創預測NSCLC化療療效的手段。

針對NSCLC聯合應用放、化療時，影像組學同樣可作為評價療效及預測預后的指標。DONG等[15]分析58例NSCLC患者放化療前PET/CT的直方圖及灰度共生矩陣，發現放療有效者較無效者具有更高的變異系數、對比度和代謝腫瘤體積；治療前后對比度改變是總生存期(overall survival， OS)、無進展生存期(progression-free survival， PFS)的獨立預測因素。COOK等[16]發現治療前PET/CT紋理特征可用于預測肺癌對放化療的反應，而常規參數如標準攝取值(standardized uptake value， SUV)則不能預測療效；粗糙度更高患者的OS、PFS和局部無進展生存期(local progression-free survival， LPFS)更短，對比度更高患者的PFS及LPFS更長。以上結果表明，影像組學特征可預測聯合應用放化療的效果，圖像紋理特征與預后相關。AERTS等[17]提取1 019例接受放療或同步化療的NSCLC及頭頸部腫瘤患者的CT圖像特征，建立并驗證影像組學預測預后模型，發現影像組學標簽在Ⅰ～Ⅲ期NSCLC驗證組中具有較高預測精度。上述影像組學特征隨后被證實對于接受化療的Ⅳ期NSCLC患者亦具有預后預測價值[18]，表明影像組學可識別不同分期NSCLC所共有的預后表型。COROLLER等[19]研究發現基于淋巴結特征預測NSCLC放化療后病理完全緩解程度及總殘留病灶優于原發腫瘤特征，提示影像組學研究需重視分析腫瘤相關異常如淋巴結、轉移瘤及瘤體周圍微環境等。

3 影像組學用于靶向治療NSCLC

目前靶向治療NSCLC最為成熟的靶點為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)。AERTS等[20]發現基于CT影像組學特征可預測NSCLC的EGFR突變狀態(AUC為0.67)，且可根據治療3周后組學特征變化預測吉非替尼治療后反應，提示影像組學特征可用于EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI)敏感和耐藥患者間分層和療效評估。楊春生等[21]認為基于CT靜脈期增強圖像組學特征可更好地預測肺腺癌EGFR突變狀態(AUC為0.808)、篩選EGFR-TKI治療敏感人群(AUC為0.895)，從而提高靶向治療中晚期肺腺癌的效能。COOK等[22]基于一階和高階PET/CT圖像紋理特征評價厄洛替尼治療NSCLC療效，發現厄洛替尼治療反應與腫瘤異質性相關，紋理特征與治療反應的相關性大于SUV，提示影像組學評估靶向治療療效可能優于常規PET/CT。KIM等[23]認為影像組學特征可作為EGFR-TKI治療NSCLC患者PFS的獨立預測因素，且其預測能力顯著優于臨床指標，聯合應用二者可進一步提高預測效能。

關于ALK重排的研究相對較少。SONG 等[24]提出基于CT的影像組學特征能夠預測肺癌ALK重排狀態，且可作為預測克唑替尼治療Ⅳ期ALK陽性NSCLC患者PFS的獨立因素[25]。LI等[25]報道，影像組學特征可預測Ⅳ期ALK陽性NSCLC患者對克唑替尼的耐藥性，并有效預測預后，提示影像組學有助于個體化治療ALK重排型肺癌患者。

4 影像組學用于免疫治療NSCLC

免疫治療是近年新興的治療肺癌方式，但其反應率較低。影像組學在無創評估免疫治療療效方面表現出一定潛力。TANG等[26]以非監督分類法建立影像組學模型，發現影像組學特征可表征NSCLC免疫微環境，并與患者預后相關，表明影像組學可為預測或監測免疫治療療效提供新手段。SUN等[27]建立能反映NSCLC腫瘤內CD8浸潤的影像組學標簽，可區分腫瘤免疫狀態(免疫炎癥型與免疫沙漠型，AUC為0.76)；接受免疫治療患者中，基線影像組學特征值與客觀緩解率及OS相關，表明影像組學可用于估算CD8細胞數，并預測接受免疫治療患者的臨床結果。此外，有報道[28]稱影像組學可預測免疫治療相關不良事件，如免疫相關性肺炎。

免疫治療過程中，部分患者可能出現假性進展，表現為病灶增大或出現新病灶，或為腫瘤內炎性細胞浸潤、水腫或壞死所致，而非真正的腫瘤增殖[29]。早期準確識別假性進展可避免免疫治療中斷，確保患者從治療中獲益，但目前尚缺乏影像組學區分NSCLC假性進展的報道。

5 不足與展望

目前影像組學模型臨床轉化亟須解決的重要問題是增強模型的可重復性；部分研究設計仍有不足，如缺少獨立驗證集等。LAMBIN等[30]認為影像組學評分系統對規范影像組學研究具有積極作用。今后在相關研究中需進行規范設計，為發揮影像組學的臨床應用潛力打下堅實基礎。

綜上，影像組學可將影像學數據轉換為定量特征數據，量化腫瘤的時間與空間異質性，結合臨床信息可更好地支持臨床決策。隨著技術的發展，影像組學在評估放療、化療、靶向治療及免疫治療NSCLC效果和預后預測中顯示出巨大潛力，將成為幫助臨床決策的有力手段。