冠狀動脈旁路移植術后靜脈橋的衰敗機制與通暢率改進措施的進展

田美策、王現強綜述，胡盛壽審校

冠狀動脈旁路移植術（CABG）仍是治療多支病變的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的標準術式[1]，自1966 年Favaloro 醫生首次成功采用大隱靜脈完成CABG 以來[2]，大隱靜脈一直是CABG 最常用血管材料之一，目前仍在全世界80%的CABG 中被采用[3]。但是相比于乳內動脈優異的遠期通暢率，大隱靜脈血管移植物的通暢率卻并不理想。文獻報道CABG 術后1 年堵塞率為15%～30%，10 年堵塞率甚至高達50%[4]，因此尋求大隱靜脈理想替代血管的全動脈化搭橋、雙乳內動脈搭橋手術逐漸成為新的研究熱點，但是大隱靜脈作為最常使用的旁路材料的地位仍無法替代，因此探討如何提高大隱靜脈血管移植物的通暢率仍有重要的價值。

1 靜脈橋血管堵塞的可能機制

和人體其他血管構成一樣，大隱靜脈的血管壁也由三層組成：內膜、中膜以及外膜。其中內膜與中膜由內彈力層分隔開來，在大隱靜脈中，內膜形成特定的皺褶，如果有局部新生內膜增生，膠原和平滑肌可能使內膜增厚。以上現象僅僅是在正常的大隱靜脈中才能觀察到，在CABG 中，傳統的大隱靜脈獲取方式需要對靜脈進行被動注水擴張，靜脈內壓力遠遠超過其10 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）左右的基礎水平，上述皺褶狀的內膜將產生變形。大隱靜脈中膜與外膜則由外彈力層分隔，靜脈外膜中含有微血管網絡，又稱滋養血管，這部分細小血管可穿透中膜直達管腔。

傳統的大隱靜脈獲取過程中，靜脈全層都會受到不同程度的損傷。在靜脈注水擴張時，管腔內壓力可達70 mmHg[5]，顯微鏡下可觀察到靜脈內皮明顯受損，管腔被動擴張還會引起靜脈中膜平滑肌細胞的過度牽張，使大隱靜脈管壁變薄[4]，在此期間，管壁的滋養血管也同時被破壞[6]。外膜的損傷亦難以幸免（傳統的獲取靜脈方式需將大隱靜脈外膜完全剝離），并進一步加重了滋養血管的損傷，導致微小的血管斷裂、堵塞，目前已在動物實驗中觀察到靜脈外膜的去除會導致內膜過度增生以及粥樣硬化[7-8]，兩種機制均與靜脈橋的堵塞相關。

傳統大隱靜脈獲取方式必然遺留較長的下肢切口及術后疼痛，并伴有相應的并發癥[9]，應用內窺鏡微創獲取大隱靜脈，理論上可使患者免于長切口之苦[10]，但是Lopes 等[11]根據對PREVENT IV 研究中納入的3 000 例患者的分析，比較了內窺鏡與傳統方式獲取大隱靜脈的效果差異，結果顯示內窺鏡組在術后12 個月的靜脈橋再狹窄率明顯高于傳統組（46.7% vs 38.0%，P<0.001），內鏡組術后3 年的死亡率、心肌梗死、以及再次血運重建率也明顯提高（20.2% vs 17.4%，P=0.04）。Williams 等[12]研究認為造成該結果的生物學機制可能源于內鏡下獲取時對靜脈的觸碰創傷更甚于傳統方式，以及皮下隧道加壓時靜脈血流瘀滯等因素。

Dashwood 等[4]的研究發現，傳統的大隱靜脈獲取方式中，對靜脈周圍組織的剝離及注水擴張破壞了靜脈內膜及外膜完整性，會導致內皮一氧化氮合成酶水平（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）明顯下降及eNOS 酶活性降低，而已有其他研究揭示一氧化氮的減少可能與靜脈橋的堵塞及血小板聚集有相關性[13-14]。Angelini 等[15]在1987 年就已對大隱靜脈中膜結構的破壞進行了研究，發現用等滲鹽水及自體動脈血進行壓力擴張后，可檢測到腺苷三磷酸（ATP）濃度以及ATP 與腺苷二磷酸（ADP）的比值顯著降低，該現象在150 mmHg 的壓力下并不顯著，但是壓力升至300～600 mmHg 后觀測到ATP 濃度及ATP/ADP 比值的迅速降低，中膜的損傷可繼而引起局部炎性細胞聚集，加速靜脈橋的脂質沉積和粥樣硬化，并最終引起靜脈橋的衰敗[16-17]。

總之，引起術后近遠期靜脈血管移植物堵塞的機制有諸多方面，相關的研究結論也不斷發表，但是最終都可歸因到大隱靜脈本身的結構劣勢及靜脈的獲取方式。

2 提高靜脈橋血管通暢率的方法和技術

2.1 “不接觸”（No-Touch）方式獲取大隱靜脈

大隱靜脈的傳統獲取方式需要剝離靜脈外膜和進行注水擴張，如前所述，靜脈壁全層的完整性因此受到破壞。更需要注意的是，在剝離外膜的過程中，大隱靜脈不可避免地會發生血管痙攣，因而不得不在血管吻合操作前采用注水擴張的形式擴大血管內徑，從而獲得滿意的冠狀動脈重建后血流量。1994 年，瑞典?rebro 醫學中心的Souza 醫生根據既往的觀察結果及文獻資料，采用“No-Touch”方式獲取大隱靜脈，即在獲取大隱靜脈時，保留了周圍的部分脂肪組織作為緩沖區域，避免靜脈壁的直接暴露和接觸，使得靜脈不會發生痙攣，而且后續不對靜脈進行注水擴張[18]。Dashwood 等[4]通過組織學觀察發現，采用No-Touch 技術有助于在獲取靜脈過程中維持血管內膜和外膜的完整性，明顯減少了血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖[19]以及p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK），p38-MAPK 的磷酸化過程，后者則是參與靜脈橋堵塞關鍵因子[20]。自2001 年開始，Souza 及其同事開展了比較No-Touch方法與傳統的大隱靜脈獲取方式的隨機對照研究，根據冠狀動脈造影結果，隨訪1.5 年（n=46）No-Touch 方法與傳統方式獲取的大隱靜脈橋通暢率分別為95.4%、88.9%[21]，8.5 年（n=37）分別為90%、76%[22]，16 年（n=27）則為83%、64%[23]，顯示該方法明顯有助于提高靜脈橋的遠期通暢率，但研究局限性在于單中心、且樣本量非常有限。即便如此，No-Touch 技術對靜脈橋遠期通暢率的積極作用還是得到了一定認可，Taggart 等[24]認為這種靜脈獲取技術遠期可以達到與乳內動脈橋血管相媲美的通暢率，2014 年的歐洲心臟病學會（ESC）心肌血運重建指南中也提到，如果采用開放切口獲取大隱靜脈，No-Touch 技術可能有助于減少血管損傷并提高遠期通暢率[25]。需要說明的是，由于No-Touch 技術需要切除一定量的靜脈周圍組織，因此無法保留伴行的隱神經，切口產生的皮瓣也會略大于傳統獲取方式，但目前尚未發現該技術會導致切口縫合、愈合困難或嚴重的術后下肢感覺障礙[26]。總之，No-Touch 靜脈獲取技術對靜脈橋的遠期通暢率影響還需要更大規模的多中心臨床試驗證實。

2.2 靜脈保存液的影響

影響大隱靜脈橋遠期通暢率的因素除了獲取方式本身之外，術中靜脈橋血管的儲存液也是影響遠期衰敗的因素，世界范圍內的CABG 手術使用的靜脈保存液呈多樣化，包括生理鹽水、自體血、含有抗氧化劑和大分子等的緩沖鹽溶液，以及仿照細胞內液成分配制的離子溶液等[27]。而關于靜脈保存液的臨床研究為數甚少，大多停留在體外實驗和動物模型水平，導致目前在保存液種類的選擇及使用上仍然缺乏相應的共識。Tsakok 等[28]通過對既往靜脈保存液的文獻薈萃分析發現，目前的體外及體內實驗結果均驗證了生理鹽水保存液對靜脈內膜的損傷及最終引起的靜脈橋衰敗，但是對于生理鹽水與自體血保存液的孰優孰劣仍存爭議。Harskamp 等[27]觀察并分析了PREVENT IV 研究納入的3 014 例接受CABG 的患者術中靜脈保存方式，即生理鹽水、緩沖鹽溶液和自體血保存液。結果發現，術后1 年隨訪時，無論是患者水平還是移植物水平的移植物衰敗（vein graft failure，VGF）率，緩沖鹽溶液均明顯低于生理鹽水保存液（患者水平，35.2% vs 46.1%，P<0.001；移植物水平，19.3% vs 27.0%，P<0.001），同時緩沖鹽溶液的VGF 率也明顯低于自體血保存液（患者水平，35.2% vs 44.0%，P=0.001；移植物水平，19.3% vs 27.0%，P<0.001），生理鹽水與自體血保存液間的VGF 率則無顯著差別。術后5 年隨訪發現，應用緩沖鹽溶液與生理鹽水和自體血的患者在全因死亡、心肌梗死以及再次血運重建的發生率上均無顯著差別。總之，目前的研究結論足以說明靜脈保存液的確能夠影響橋血管遠期通暢率，但是仍然需要開展相應的隨機對照研究，以便對目前多種術中靜脈保存方案加以甄選。

2.3 靜脈外支架

自然狀態下，大隱靜脈的血管腔內是低壓環境，CABG 中將大隱靜脈吻合至高壓的動脈系統后，靜脈管壁所受壓力明顯增加而發生擴張，進而促使血管平滑肌分裂因子的表達增加，導致靜脈內膜增生變厚[29]，該過程被認為是加速靜脈移植血管衰敗的主要因素之一[30]。該機制的發現促使了靜脈外支架的研制。最初的靜脈外支架是一種滌綸管道，用于包裹在靜脈移植血管的外部。Izzat 等[31]開展的動物實驗結果發現，血管吻合4 周后該支架可將靜脈內膜、中膜增生及管壁增厚的過程降低70%，然而Murphy 等[32]對17 例接受該外支架置入的患者研究發現，隨訪6～19 個月后，冠狀動脈造影發現所有使用外支架的橋血管都發生了閉塞，分析可能是滌綸外支架本身的材質強度不夠以及設計缺陷導致靜脈移植物易發生扭曲所致。基于此誕生的合金支架目前似乎成為良好的選擇，目前已在歐洲上市的VGS FLUENT 鈷鉻合金支架改良了其他靜脈外支架的缺陷，具備良好的軸向與徑向彈性，可較為理想地根據靜脈橋的管徑與長度進行調節[24]。Taggart 等[33]針對該支架開展了VEST 系列隨機對照研究，在29例患者（43 支靜脈橋）隨訪1 年的冠狀動脈造影提示支架組與對照組大隱靜脈橋衰敗率分別為30%和28.2%，二者無統計學差異，但通過血管內超聲發現支架組內膜增生程度顯著低于對照組。最新發布的4.5 年隨訪結果顯示外支架組靜脈橋通暢率78.9%（n=19），無支架組則為50.5%（n=28），初步顯示出外支架的優勢。該研究樣本量小，結果尚不足以證實該類合金靜脈外支架對靜脈橋遠期通暢率的改善作用，但VEST 系列研究仍在繼續并已經擴大樣本量，希冀通過更長時間的隨訪后得出結論。

3 總結

歸因于大隱靜脈本身的結構以及獲取時的損傷，CABG 中的靜脈橋血管難以獲得和動脈旁路材料相同的遠期通暢率，目前已有嘗試通過改進獲取方式（如No-Touch）、靜脈保存液體以及靜脈外支架方式，臨床小樣本的研究已證實了提升靜脈橋遠期通暢率的結果，但尚需要更多大樣本隨機對照長期研究的支持。