化學(xué)原料藥CEP文件變更分級(jí)、變更類型及申報(bào)文件注意事項(xiàng)

陳愛(ài)英 陳峙 劉琪（陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，陜西 漢中723000）

0 引言

化學(xué)原料藥是特殊的商品，出口到國(guó)外時(shí)必須獲得進(jìn)口國(guó)的許可。我國(guó)是世界上化學(xué)原料藥生產(chǎn)及出口大國(guó)，近年來(lái)化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在歐洲藥物質(zhì)量理事會(huì)（EDQM）獲得CEP（歐洲藥典適用性證書(shū)）的數(shù)量越來(lái)越多，在化學(xué)原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中，不斷會(huì)發(fā)生各種各樣影響CEP 文件的變更。按照EDQM 的要求，為了更好地進(jìn)行CEP 全生命周期的管理，所有涉及CEP 內(nèi)容的變更均需提交。因此，對(duì)于變更分級(jí)、變更類型的申報(bào)要求逐步提高。這就要求化學(xué)原料藥的CEP 持有人必須及時(shí)獲取EDQM的變更法規(guī)，按照不斷更新的法規(guī)編寫(xiě)變更文件，提交EDQM，以便維護(hù)CEP 證書(shū)的持續(xù)性和有效性，保證化學(xué)原料藥正常出口到歐盟內(nèi)的國(guó)家。

1 變更分級(jí)

根據(jù)對(duì)化學(xué)原料藥成品質(zhì)量造成的潛在影響，變更分為不同級(jí)別：年度通知(AN)、立即通知(IN)、微小（MIN）、重大（MAJ）變更。該級(jí)別劃分是根據(jù)歐洲法令1234/2008關(guān)于已上市人用和獸用藥品的變更檢查分類（IA-IAIN/IB/II）進(jìn)行定義的。所有未列在通知或重大變更中的變更（或者如果不符合變更的所有條件），均默認(rèn)為微小變更。

2 變更類型

2.1 行政管理類變更

CEP 證書(shū)持有人名稱或地址的變更、化學(xué)原料藥起始物料、中間體、成品的生產(chǎn)商生產(chǎn)地址名稱或地址變更等。以上名稱和地址的變更只要滿足生產(chǎn)地址的實(shí)際場(chǎng)所沒(méi)有發(fā)生變更，均可按通知或者年度報(bào)告申報(bào)變更。

2.2 化學(xué)原料藥質(zhì)量類變更

2.2.1 生產(chǎn)有關(guān)的變更

（1）用于化學(xué)原料藥成品生產(chǎn)工藝中起始物料、中間體的生產(chǎn)商變更

這里需要指出的是提議變更起始物料、中間體的生產(chǎn)商使用的合成路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與已批準(zhǔn)的一致時(shí)，可按微小變更申報(bào)EDQM。若提議變更的起始物料、中間體的生產(chǎn)商使用不同的合成路線或者生產(chǎn)條件，影響原料藥成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則按重大變更申報(bào)EDQM批準(zhǔn)。

（2）化學(xué)原料藥成品生產(chǎn)商的變更(包括相關(guān)的質(zhì)量控制檢測(cè)場(chǎng)所)

這類變更不應(yīng)該導(dǎo)致化學(xué)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，包括中控、所有已使用物料的分析方法、制備方法（包括批量）以及詳細(xì)的合成路線與已批準(zhǔn)的相同。引入新的微粉生產(chǎn)場(chǎng)所也屬于成品生產(chǎn)商的變更，原料藥成品的粒徑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)應(yīng)的分析方法與已批準(zhǔn)的包含在CEP證書(shū)中的內(nèi)容相同。同時(shí)，已有微粉生產(chǎn)場(chǎng)所批準(zhǔn)包含在CEP證書(shū)中，滿足以上條件則按微小變更申報(bào)。

（3）中間體或成品生產(chǎn)工藝的變更

引入回收程序；在合成步驟中增加已在批準(zhǔn)工藝的別處使用的溶劑，增加溶劑的步驟不包括最終的純化步驟；工藝的變更導(dǎo)致化學(xué)原料藥新的物理級(jí)別（包括微粉）；用于化學(xué)原料藥生產(chǎn)使用的物料來(lái)源變更等等，不會(huì)影響化學(xué)原料藥成品的質(zhì)量、安全性或控制策略。此時(shí)，可按微小變更申報(bào)。

生產(chǎn)工藝替換的顯著變更可能會(huì)對(duì)化學(xué)原料藥成品的雜質(zhì)分布譜產(chǎn)生質(zhì)或量的影響，包括引入“伸縮工藝”（在不隔離中間體的情況下進(jìn)行多重化學(xué)轉(zhuǎn)化）或引入新技術(shù)（例如“流動(dòng)化學(xué)合成”或“連續(xù)制造技術(shù)”）時(shí)，屬于生產(chǎn)工藝的重大變更，需做相應(yīng)的質(zhì)量研究后按重大變更申報(bào)。

中間體或成品生產(chǎn)工藝常見(jiàn)的變更，還有生產(chǎn)批量的變化，例如采用不同尺寸的設(shè)備，將批量放大或縮小。一般來(lái)講，成品或中間體批量的變化，不影響生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性。批量增加至原批準(zhǔn)批量的10倍降低至原批準(zhǔn)批量1/10，通知EDQM即可。批量增加超過(guò)原批準(zhǔn)批量的10倍，則按微小變更申報(bào)。

（4）成品生產(chǎn)的中控檢測(cè)方法或限度變更，或起始物料、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度變更

增加新的中控檢測(cè)和關(guān)鍵參數(shù)限度、放寬成品生產(chǎn)的中控檢測(cè)限度或者起始物料、中間體、試劑的規(guī)格參數(shù)、刪除成品生產(chǎn)的中控檢測(cè)限度，可能會(huì)對(duì)化學(xué)原料藥成品整體質(zhì)量造成顯著影響，這類變更通常歸屬于重大變更申報(bào)。除了此類變更，其他如加嚴(yán)成品生產(chǎn)的中控制檢測(cè)限度或生產(chǎn)中使用的起始物料、中間體、試劑的規(guī)格限度、新增成品生產(chǎn)中新的中控檢測(cè)和起始物料、中間體、試劑的限度或規(guī)格參數(shù)、刪除不重要的中控檢測(cè)或起始物料、中間體、試劑的規(guī)格參數(shù)等等，均可視為微小變更申報(bào)。

2.2.2 化學(xué)原料藥成品控制

（1）原料藥成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目或限度的變更

刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)成品總體質(zhì)量有顯著影響的項(xiàng)目、放寬已批準(zhǔn)的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，可能會(huì)對(duì)原料藥質(zhì)量有顯著影響，列為重大變更申報(bào)。其他如增加檢測(cè)項(xiàng)目、加嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)限度、刪除成品不重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目（例如，刪除過(guò)時(shí)的項(xiàng)目）；根據(jù)ICH M7 原則和限度對(duì)成品中誘變雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度變更、關(guān)于元素雜質(zhì)RMS（風(fēng)險(xiǎn)管理摘要）的引入或修訂（非編輯變更）、增加新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目用于CEP 證書(shū)中的新的物理級(jí)別（如微粉）的變更，屬于微小變更申報(bào)。

（2）原料藥成品檢測(cè)方法變更

變更成品的檢測(cè)方法，原則上使用變更后的檢測(cè)方法不應(yīng)該改變總雜質(zhì)的限度，也未檢出新的未定性的雜質(zhì)。同時(shí)，根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行了適當(dāng)?shù)尿?yàn)證研究，表明更新后的檢測(cè)方法至少與以前的檢測(cè)方法等效，按檢測(cè)方法的微小變更申報(bào)。

2.2.3 容器密閉系統(tǒng)

（1）成品內(nèi)包裝成分的變更

提議變更的包裝材料在相關(guān)特性上必須至少與批準(zhǔn)的包裝材料對(duì)等。根據(jù)ICH指南的條件進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)，對(duì)至少兩個(gè)中試批量的工業(yè)批次進(jìn)行了相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目評(píng)估，在實(shí)施時(shí)至少有三個(gè)月滿意的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。（注：如果提議變更的包裝比現(xiàn)有包裝阻隔能力更好，則不需要三個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）。此類變更通知EDQM。

（2）成品內(nèi)包裝的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目或限度的變更

此類變更的條件不是因?yàn)榘b材料生產(chǎn)過(guò)程中的意外事件導(dǎo)致，也不是國(guó)為原料藥成品存貯期間的意外導(dǎo)致。若檢測(cè)方法保持相同，或?qū)z測(cè)方法有微小變更，按年度報(bào)告申報(bào)。

2.2.4 化學(xué)原料藥的穩(wěn)定性

化學(xué)原料藥成品復(fù)檢期或存貯條件的變更，包括縮短或者延長(zhǎng)復(fù)檢期，變更原因不是生產(chǎn)過(guò)程的意外事件。延長(zhǎng)復(fù)檢期按微小變更申報(bào)，其他情形通知EDQM。

3 變更申報(bào)文件及注意事項(xiàng)

對(duì)于所有的變更，提交文件應(yīng)當(dāng)包含CTD模塊1&3：模塊1，應(yīng)包括以下：

（1）封面函；

（2）填寫(xiě)完整的申請(qǐng)表格：說(shuō)明是申請(qǐng)變更并且標(biāo)明變更的類型、所有涉及變更的部分、每個(gè)變更的描述以及變更適當(dāng)?shù)睦碛珊驼f(shuō)明變更合理性的支持性信息等。

模塊3，必須用對(duì)比表形式列出已批準(zhǔn)文檔和申請(qǐng)文檔之間的差異。所有變更應(yīng)在“申請(qǐng)文檔”相關(guān)欄中明確標(biāo)識(shí)。對(duì)于通知性變更，必須說(shuō)明滿足通知條件的理由。對(duì)于模塊3，需要以下信息：

（1）受變更影響的完整的更新部分；

（2）所有需要批數(shù)據(jù)的情況：應(yīng)是最近18個(gè)月內(nèi)的批次，滿足當(dāng)前歐洲藥典各論的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及與CEP附加要求相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

（3）需要說(shuō)明生產(chǎn)場(chǎng)所、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批量，定量性結(jié)果應(yīng)采用數(shù)字表達(dá)（即，不可以用概括性術(shù)語(yǔ)如“符合規(guī)定”表述），有適當(dāng)?shù)男?shù)位；

（4）必要時(shí)，應(yīng)考慮“上市許可變更申報(bào)中穩(wěn)定性試驗(yàn)指南”(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011)的要求，并提交相關(guān)的記錄；

（5）編輯性變更不應(yīng)作為單獨(dú)變更進(jìn)行提交，但在涉及相關(guān)文件內(nèi)容發(fā)生變更時(shí)應(yīng)該進(jìn)行報(bào)告。無(wú)論在什么情況下，均應(yīng)提供聲明說(shuō)明編輯性的變更不對(duì)申請(qǐng)文檔中的相關(guān)部分形成影響。

4 結(jié)語(yǔ)

化學(xué)原料藥CEP變更分級(jí)的合理性及申報(bào)文件的完整性，對(duì)于是否通過(guò)EDQM 審核至關(guān)重要。所以原料藥生產(chǎn)企業(yè)一方面要減少不必要的變更，另一方面對(duì)必須的變更進(jìn)行充分的評(píng)估，適時(shí)掌握EDQM變更法規(guī)，提高申報(bào)文件的質(zhì)量，早日通過(guò)EDQM審核后實(shí)施變更，可降低生產(chǎn)成本，提升產(chǎn)品質(zhì)量，獲得更大的經(jīng)濟(jì)效益。