清腸解毒方對大腸癌術后復發化療患者腫瘤標記物水平及生活質量的影響*

童玫瑰，程 千

1.安徽省蕪湖市中醫院(蕪湖 241000)；2.上海交通大學附屬同仁醫院(上海 200336)

中國大腸癌的發病率居惡性腫瘤第三位，僅次于肺癌和胃癌，死亡率居第五位。大腸癌在40～45歲人群中發病率上升迅速，在75～80歲達到高峰。隨著人們飲食結構和生活習慣的改變，總體發病率不斷升高，其中男性較女性高發[1]。根據其發病部位不同可以分為結腸癌和直腸癌，其中，直腸與乙狀結腸的結合部是最高發的部位。腫瘤組織多呈息肉狀或潰瘍型，病理類型主要為(黏液)腺癌或未分化癌[2-3]。大腸癌發病隱匿且進展緩慢，患者早期癥狀不明顯，后逐漸出現排便異常、腹痛、便血等癥狀。通常腸道上皮細胞由正常演變至惡性腫瘤需10～15年，大腸癌細胞具有較強的轉移性，轉移途徑多為血行轉移或淋巴結轉移。早期篩查，早期治療可使患者獲得較好的治療效果，晚期治療效果則相對較差。目前我國大腸癌早期確診的比例僅為5%～10%，60%～70%的大腸癌患者被確診時已至中晚期。結直腸癌根治術是大腸癌最主要的治療手段。對于局部進展期大腸癌，手術聯合化療是較常采用的綜合治療方案。但化療常會引起不同程度的不良反應，影響患者免疫功能及生活質量，給患者造成痛苦[4]。目前，臨床有報道顯示中藥方劑可用于緩解化療導致的患者的不良反應[5]。我們將清腸解毒方應用于大腸癌術后化療患者，觀察其對患者腫瘤標記物表達水平以及生活質量評分的影響。

資料與方法

1 一般資料 研究對象選取蕪湖市中醫院2015年1月至2018年1月收治的大腸癌患者，共60例。60例患者隨機分為觀察組與對照組，各30例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。患者基本資料見表1。

病例納入標準：符合《新編常見惡性腫瘤診治規范》中大腸癌診斷標準，有明確病理學診斷，既往行手術治療，且術后存在復發，有病灶進行評價；符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中濕熱內蘊型辨證分型；有完整的臨床資料；化療治療完成后2個月；年齡≥18周歲；預計生存期超過6個月；ECOG評分≤3分；對本次研究知情同意。排除標準：伴有其他嚴重合并癥，顯著影響預后；肝腎功能不全；合并其他腫瘤；合并其他疾病并在接受中醫治療；中醫證候為其他分型，臨床資料不完整，預計生存期<6個月。

表1 兩組患者相關資料比較

2 治療方法 所有患者入院后均給予對癥支持治療，強調營養支持及護理，取所有患者清晨腹靜脈血5 ml，離心后分離血清待檢。在此基礎上兩組均給予卡培他濱(國藥準字H20073024)聯合奧沙利鉑(國藥準字H20064296，50 mg)治療，奧沙利鉑按體表面積130 mg/m2計算藥量后溶于500 ml 5%葡萄糖溶液中靜滴4 h，第1天靜脈滴注+卡培他濱1000mg/m2，2次/d，口服，第1～14天；或者鹽酸伊立替康(國藥準字H20020687)，鹽酸伊立替康按體表面積200 mg/m2,計算藥量后溶于500 ml涉生理鹽水中溶液中靜滴2 h，第1天靜脈滴注+卡培他濱1000 mg/m2，2次/d，口服，第1～14天；每21天為1個療程，共兩個療程。觀察組在此基礎上加用清腸解毒方治療，方劑組成：生白術、敗醬草、延胡素、藤梨根各15 g，生薏米50 g，川厚樸9 g，川楝子10 g，蟲10 g，紅藤20 g，紫草、生地榆各30 g，炙甘草6 g。方劑共5劑，頭煎加水400 ml，取汁150 ml，二煎加水300 ml，取汁150 ml，早晚口服，每日1劑。

3 評價方法 ①腫瘤標記物檢測：分別于治療前與兩程化療后檢測患者血清CEA、AFP、CA-125、CA-199表達水平。采用酶聯免疫法檢測，試劑盒由艾萊薩生物提供，所有操作嚴格按照說明書進行。②分別于治療前與治療后2周采用ECOG(美國東部腫瘤協作組評分)方法[6]評價患者生活質量，根據日常情況評0～5分，分數越高表明患者生活質量越差。③觀察組與對照組患者的總生存率(Overall survival,OS)。

4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患者治療前后血清CEA、AFP、CA-125、CA-199水平比較 治療后對照組及觀察組中血清CEA、AFP、CA-125、CA-199水平顯著低于治療前(P<0.05)。同時治療后結果顯示，較對照組而言，觀察組患者血清中CEA及CA-199的水平顯著降低。表明清腸解毒方作為輔助治療，能夠降低患者血清中CEA及CA-199的水平。見表2。

2 兩組患者治療前后ECOG評分比較 治療后對照組及觀察組中ECOG評分均顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后ECOG評分顯著低于對照組治療后，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 兩組患者OS的Kaplan-Meier生存曲線分析2年隨訪完成后，觀察組患者2例死亡，OS為93.33%；對照組患者9例死亡，OS為70%；兩組患者的OS比較差異有統計學意義(χ2=3.04，P=0.02)；Kaplan-Meier生存曲線分析觀察組的患者總生存率高于對照組，比較差異有統計學意義(Log-rank test，P<0.05)。見圖1。

表2 兩組患者治療前后兩組CEA、AFP、CA-125、CA-199水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后ECOG評分(分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

圖1 兩組患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

討 論

全球流行病學調查顯示，大腸癌在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭等地區的發病率最高，但在亞、非、拉美等地區發病率較低。我國大腸癌的發病率與死亡率低于胃癌、食管癌、肺癌等惡性腫瘤，居第四位。近年各地資料顯示，隨著人民生活水平的提高以及飲食結構的改變，其發病率呈逐年上升的趨勢。我國大腸癌發病情況具有以下特點：患者發病年齡多在40～60歲，發病高峰在50歲左右，但30歲以下的患者同樣占較高比例。大腸癌的中位發病年齡比歐美提前約10年，且青年大腸癌比歐美多見。結直腸癌根治術是主要的治療手段，且術后輔助化療能夠提高患者的生存率。 然而化療產生的副反映是影響患者術后生存質量的重要因素，化療副反應常表現為惡心嘔吐、食欲減退、毛發脫落、血細胞減少等，嚴重者甚至因不能耐受而被迫中止治療。化療是主要的抗腫瘤治療方法，但是具有免疫抑制效應，諸如環磷酰胺、甲氨蝶呤等可損傷外周T細胞的增殖與效應功能，還可使腫瘤特異殺傷CTL細胞。而酪氨酸激酶抑制劑會抑制T細胞的增殖與激活。研究顯示，化療后患者細胞免疫學指標水平明顯下降，表明化療本身會對機體細胞造成損傷，抑制機體的免疫[7]。有研究顯示，淋巴瘤患者在接受4～6個周期的化療后，外周血中Treg細胞水平較化療前顯著增加，可能與機體免疫功能抑制和腫瘤進展有關[8]。化療藥物對免疫功能的抑制作用在一定程度上又不利于腫瘤細胞的清除。另外，化療也是影響患者生活質量因素的重要因素之一。陳玉濤[9]對接受化療的老年消化道腫瘤患者進行研究，結果顯示，化療后體生活質量評分顯著低于化療前，這可能與化療藥物引起的不良反應、患者整體身體狀況差等因素有關[10-13]。

中醫對腫瘤的論述與現代腫瘤學相通，在《諸病源候論》中記載“積聚者，由陰陽不喝，臟腑虛弱，受于風邪，播于臟腑之氣所為也”。《景岳全書》中記載“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚致病”。大腸癌在中醫辨證上分為脾虛濕毒、脾腎陽虛、肝腎陰虛、溫熱內蘊、氣虛淤血等[14]。溫熱內蘊型指濕熱蘊于中焦脾胃及肝膽，濕邪侵襲人體，濕為重濁粘滯之邪，往往起病緩慢，纏綿難愈，濕邪阻滯氣機，清陽不升，與熱邪相合，熱因濕阻而難解，濕受熱蒸而使陽氣更傷，陽氣損傷，氣化不利等，證見腹脹腹痛、痛有定處，拒按，便下膿血，便溏不爽，里急后重，納呆，口苦口干，舌紅或見瘀斑、淤點，苔黃膩。治療上主要為健脾益氣，清利濕熱為主。清腸解毒方中生白術健脾益氣，燥濕利水，止汗，用于脾虛食少，腹脹泄瀉，痰飲眩悸的治療，《醫學啟源》記載：“除濕益燥，和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強脾胃”。現代藥學研究認為其具有鎮靜、擴血管、抗血凝、保肝利膽、增加體重、提高免疫的作用，其通過增加網狀內皮系統吞噬功能，提高淋巴細胞和免疫球蛋白。生薏米性涼，味甘、淡，歸脾、胃、肺經，具有清熱祛濕的作用，健脾益胃，利腸胃，治脾虛泄瀉。現代藥理認為薏米中含有多種維生素與礦物質，有促進新陳代謝、減少腸胃負擔的作用。厚樸性味歸經，苦、辛、溫，歸脾、胃、肺、大腸經，溫中，下氣，燥濕，消痰，主治胸腹痞滿脹痛、反胃、嘔吐、宿食不消等。《別錄》中記載“其溫中益氣，……療腹痛脹滿，胃中冷逆及胸中嘔不止，……厚腸胃”。現代研究顯示厚樸有鎮痛抗炎的作用，能夠促進胃十二指腸術后胃腸功能恢復。延胡素性溫,味辛苦,入心、脾、肝、肺，是活血化瘀、行氣止痛的功效。現代藥理顯示延胡素具有抗炎、抗應激、抗腫瘤等作用。川楝子疏肝泄熱，行氣止痛。紅藤有通經活絡、散瘀止痛、理氣行血的作用。現代藥理顯示川楝子中含有豐富的化學成分，包括楝烷型萜類、檸檬素類、揮發油類、黃酮類、酚酸類、長鏈脂肪酸類、甾體類、生物堿等諸多類型，具有驅蟲、抗肉毒、抗腫瘤、抗病毒、抗菌消炎、抗氧化等諸多方面的藥理作用。藤梨根主治清熱解毒，清熱利濕，防腫瘤抗癌，祛風除濕，解毒消腫，消化不良、嘔吐、消化道癌腫、消化道腫瘤等癥。紫草涼血，活血，清熱，解毒。現代藥理顯示，其具有抗菌抗炎、抗腫瘤的作用。生地榆益氣養血。現代藥理顯示生地榆能顯著增加大鼠蛋白質的消化能力，還有升高白細胞作用，對于一些腫瘤患者放、化療后等多種原因所引起的白細胞減少癥有一定的作用。敗醬草清熱解毒，主治五臟邪氣，厭食胃痛。蟲破血逐瘀，主治癥瘕積塊。炙甘草益氣滋陰，通陽復脈。諸藥合用，清熱解毒，健脾燥濕[15]。在本次研究中觀察組應用清腸解毒方治療后，腫瘤標記物顯著低于對照組，并且患者生活質量得到顯著改善，這可能與清腸解毒方能顯著改善患者細胞免疫功能，從而提高抗腫瘤效果有關。

ECOG評分標準，是通過患者的體力狀況反映其一般健康狀況和對治療耐受能力的指標，得分越低代表體力狀況越好，越能耐受治療給身體帶來的副作用。在本研究中，兩組治療后生活質量均得到顯著提高，并且觀察組改善更顯著。患者免疫功能改善，肌體整體狀況得到改善，生活質量也隨之提高。另外清腸解毒方中的炙甘草、生地榆、生白術等具有益氣作用，有利于改善患者精神狀態，可能對生活質量改善有進一步的促進作用[16-20]。

綜上所述，清腸解毒方能夠顯著改善大腸癌術后化療患者的生活質量、更大幅度降低血清腫瘤標記物表達水平，具有潛在的臨床應用價值。