輕度認知功能障礙與抑郁、焦慮癥狀的相關(guān)性研究進展

馬佳，張韶偉，于德華，陸媛*

隨著年齡的增長，老年人認知功能衰退，患病的概率也增加。癡呆病理生理多不可逆轉(zhuǎn)，一旦發(fā)生則無法挽救，因此早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)已成為癡呆防治工作過程中的最主要手段。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）作為癡呆的早期階段，已成為研究工作的重點。1999年，PETERSEN［1］提出MCI是介于正常衰老和癡呆之間的臨床過渡狀態(tài)，是一種認知障礙癥候群。據(jù)報道，MCI患者向癡呆轉(zhuǎn)化的年轉(zhuǎn)化率是認知功能正常老年人的10倍［2］，而抑郁、焦慮癥狀則被認為是MCI向癡呆進展的重要危險因素，和MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險最為密切，對MCI的病程、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后均產(chǎn)生重要影響［3-4］。本文闡述MCI與抑郁、焦慮癥狀的國內(nèi)外研究進展及其影響認知功能的可能機制，為MCI與抑郁、焦慮癥狀的相關(guān)性研究提供依據(jù)。

1 MCI

MCI指記憶力或其他認知功能逐漸下降，但日常工作和生活能力尚可，且不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。被廣泛采用的2004年MCI國際工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)包括5點：（1）患者或知情者報告，或臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)認知損害；（2）病程大于3個月；（3）一個或多個認知功能域受損的客觀證據(jù)；（4）復(fù)雜的工具性日常能力無損害或受損程度低，但基本日常生活能力無損害；（5）尚未達到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。MCI有4個亞型，區(qū)別在于認知損害的領(lǐng)域特點和數(shù)量，即單認知域遺忘型MCI（aMCI-s）、多認知域遺忘型 MCI（aMCI-m）、單認知域非遺忘型MCI（naMCI-s）、多認知域非遺忘型MCI（naMCI-md）［7］。aMCI-s型和aMCI-m型合稱記憶型輕度認知損害（amnestic mild cognitive impairment，aMCI），指阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）前期；naMCI-s和naMCI-md屬廣義的MCI，覆蓋多種認知障礙，是多發(fā)性癡呆的早期表現(xiàn)。2017年12月美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（The American Academy of Neurology，AAN）更新MCI實踐指南，指出MCI患病率隨年齡段的增高而遞增；60～64歲為6.7%，65～69歲為8.4%，70～74歲為10.1%，75～79歲為14.8%，80～84歲為25.2%［8］。由于MCI無公認診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此各國報告的發(fā)生率不同。MCI患者發(fā)展為癡呆的風(fēng)險達10%～20%，約為正常老化的10倍［9］。

2 MCI與抑郁、焦慮癥狀的關(guān)系

隊列研究發(fā)現(xiàn)，35%～85%的MCI患者除認知功能損害外，還伴有神經(jīng)精神癥狀（neuropsychiatric symptoms，NPS）［10］，且各種相關(guān)癥狀發(fā)生率高于健康老年人群。多項研究均證實神經(jīng)精神癥狀可促使MCI向癡呆轉(zhuǎn)化，且與神經(jīng)精神癥狀數(shù)目和程度正相關(guān)，即便輕度神經(jīng)精神癥狀也增加其風(fēng)險和惡化速度［11-12］。神經(jīng)精神癥狀包括抑郁、淡漠、焦慮、易激惹等，尤以抑郁、焦慮癥狀多見［13］。因此認識、了解MCI與神經(jīng)精神癥狀的關(guān)系，對延緩MCI向癡呆轉(zhuǎn)化、改善MCI患者的生活質(zhì)量和社會功能具有重要意義。

2.1 MCI與抑郁癥狀

2.1.1 抑郁癥狀是MCI的危險因素之一 MCI有五大危險因素：（1）社會人口學(xué)因素：高齡是危險因素，高教育水平是保護性因素［14］，此外性別、婚姻狀況、經(jīng)濟情況均與MCI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［15-16］。（2）疾病因素：高血壓［17］、2型糖尿?。?8］、高脂血癥［19］是危險因素。（3）遺傳基因因素：載脂蛋白E（ApoE）基因多態(tài)性與認知障礙密切相關(guān)，其中ApoE4最密切相關(guān)［20］。（4）心理學(xué)因素：抑郁是獨立危險因素，且與其嚴(yán)重程度明顯相關(guān)［4、21］。126例認知功能正常的抑郁患者經(jīng)隨訪20年，排除ApoEε 4基因攜帶者后證實抑郁癥狀增加了發(fā)展為MCI的風(fēng)險，且加速發(fā)展進程［3］。（5）行為和生活方式因素：體育鍛煉可延緩認知下降［22］，地中海飲食方式可減少MCI進展為癡呆［23］；吸煙能導(dǎo)致認知功能減退，是危險因素［24］。臨床和橫斷面人群研究結(jié)果表明抑郁癥狀是MCI的危險因素之一，但也有研究認為抑郁癥狀伴隨而非先于認知功能障礙，不是MCI的危險因素［25］。因此，抑郁癥狀與MCI的關(guān)系較為復(fù)雜，還需多中心、大樣本、長期的縱向人群研究探索。

2.1.2 MCI伴抑郁癥狀的患者特點 MCI患者抑郁總體患病率為32%〔95%CI（27%，37%）〕，按來源分層時，社區(qū)MCI樣本抑郁患病率為25%〔95%CI（19%，30%）〕，臨床樣本為40%〔95%CI（32%，48%）〕，差異明顯（P＜0.001），MCI患者的抑郁癥狀發(fā)生率高［26］。抑郁是MCI患者最普遍的心理癥狀，MCI患者較正常認知功能人群更容易出現(xiàn)抑郁癥狀［27-29］。研究提示，MCI合并抑郁癥狀者認知功能缺陷更加嚴(yán)重，其立刻記憶和延遲記憶得分明顯降低［30］，aMCI患者更容易產(chǎn)生抑郁癥狀［27］。橫斷面研究表明，抑郁癥狀與MCI的關(guān)系可能因抑郁持續(xù)時間和MCI亞型而異［29］。比較抑郁癥組和非抑郁癥組MCI患者的基線值和1年隨訪值，發(fā)現(xiàn)其抑郁與注意力、執(zhí)行功能和記憶等多個認知領(lǐng)域有關(guān)［31］。持續(xù)抑郁有損認知功能，而其改善有助于認知（注意力、計算和執(zhí)行功能）恢復(fù)［31-32］。

2.1.3 抑郁癥狀是MCI患者向癡呆轉(zhuǎn)化的危險因素 抑郁癥狀使MCI患者更易發(fā)展為癡呆。隨訪表明，伴抑郁的MCI者2年癡呆轉(zhuǎn)化率為62%，不伴抑郁者僅為27%［33］。Meta分析證實，抑郁癥狀對各類MCI轉(zhuǎn)化至癡呆都有預(yù)測作用［34］。另一個納入18項研究的Meta分析提示，有抑郁癥狀MCI組發(fā)展為癡呆的風(fēng)險是無抑郁癥狀MCI組的1.28倍〔95%CI（1.09，1.52）〕［35］。

2.1.4 抑郁癥狀與MCI相關(guān)的神經(jīng)病理機制 抑郁影響認知功能的機制尚未明確，現(xiàn)有3種觀點：（1）轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-beta1）是抗感染細胞因子，在淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變中保護神經(jīng)，在記憶形成和突觸可塑性中起著關(guān)鍵作用，重度抑郁癥狀患者的TGF-beta1血漿水平降低［36］。（2）腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）對神經(jīng)元生長、分化、突觸連接激活、細胞間交流十分關(guān)鍵，也與神經(jīng)可塑性有關(guān)。BDNF降低與海馬功能減退、記憶障礙和抑郁癥高風(fēng)險有關(guān)，BDNF降低與抑郁及認知障礙的發(fā)生有關(guān)［37-38］。（3）皮層下和海馬神經(jīng)元丟失和認知損傷相關(guān)［39］，且海馬體積越小抑郁癥狀越嚴(yán)重［40］；有抑郁癥狀MCI患者的顱腦MRI也支持這一觀點［41］。因此，海馬萎縮可能是抑郁癥狀促使MCI進展到癡呆的匯聚點。

2.2 MCI與焦慮癥狀 老年人認知功能障礙相關(guān)神經(jīng)精神癥狀中，抑郁癥狀研究多，焦慮癥狀研究較少。研究者隨機選擇203例黎巴嫩老年受試者，發(fā)現(xiàn)認知功能障礙和抑郁癥狀明顯相關(guān)（OR=3.6，P=0.002），然而與焦慮癥狀無相關(guān)性［42］。DE BRUIJN等［43］發(fā)現(xiàn)焦慮癥狀或焦慮障礙與癡呆風(fēng)險無關(guān)，可能因該研究的參與者來自社區(qū)。MCI患者焦慮總體患病率為21%，社區(qū)人群為14.3%［44］。另一項元分析證實，焦慮組MCI患者的綜合危險為無焦慮人群的1.18倍〔95%CI（1.07，1.31）〕，焦慮增加MCI患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險；MCI患者的焦慮管理可降低癡呆風(fēng)險［45］。

3 MCI與抑郁、焦慮的評估

根據(jù)2017年社會服務(wù)發(fā)展統(tǒng)計公報，截至2017年底，中國60歲及以上老年人人數(shù)接近2.41億，占總?cè)丝诘?7.3%，并且這個比例將不斷地增長［46］。2014年全國抽樣調(diào)查，MCI患病率達到20.8%［47］。在中國，MCI與抑郁、焦慮癥狀相關(guān)性研究越來越多，社區(qū)50歲以上人群中MCI與抑郁、焦慮癥狀密切相關(guān)［48］。

抑郁作為消極情緒體驗，極大地危害老年人的健康。老年MCI患者抑郁癥狀的患病率明顯高于認知正常人群［49］。抑郁情緒的出現(xiàn)與認知功能的減退呈正相關(guān)。研究表明，抑郁癥是認知功能障礙的危險因素，并加速功能衰退。趙春善等［50］發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者的MCI風(fēng)險是無抑郁癥狀老年人的1.59倍。抑郁癥狀伴MCI者多個腦區(qū)功能減退，抑郁促進認知功能下降、提高癡呆轉(zhuǎn)化率［51］。就MCI與抑郁程度的關(guān)聯(lián)，伍文彬等［52］發(fā)現(xiàn)，MCI組得分明顯高于對照組，說明MCI組抑郁更嚴(yán)重。橫斷面研究表明MCI中抑郁患病率為22.1%，焦慮的患病率為2.9%；女性MCI與抑郁、焦慮癥狀得分呈正相關(guān)，男性無明顯相關(guān)［53］。尹烈虎等［54］發(fā)現(xiàn)，女性隨著年齡的增加更容易抑郁、焦慮，說明女性MCI發(fā)病與焦慮、抑郁癥狀密切相關(guān)。

劉妍等［55］分析老年aMCI患者認知功能與抑郁障礙的相關(guān)性，評價指標(biāo)采取蒙特利爾認知評估量表（MoCA）和聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗（AVLT），發(fā)現(xiàn)有抑郁老年aMCI患者的認知功能在視空間、執(zhí)行能力、注意力、即刻回憶及延遲回憶方面明顯低于無抑郁aMCI患者；老年aMCI患者認知功能的注意和延遲回憶與漢密爾頓抑郁量表（HAMD）中的焦慮/軀體化、阻滯和睡眠障礙的得分呈明顯負相關(guān)?；诂F(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)，史亞楠等［56］探討老年MCI患者的抑郁情緒對其工具性日常生活能力的影響，采用蒙特利爾認知評估量表、老年抑郁量表和功能活動問卷，利用Logistic回歸分析老年MCI患者抑郁情緒與工具性日常生活能力的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)老年MCI患者抑郁患病率較高，抑郁情緒對老年MCI患者的工具性日常生活能力有獨立影響。另一項研究提示，MCI伴抑郁可能是造成其認知功能障礙的危險因素，而伴焦慮MCI患者出現(xiàn)認知功能障礙的風(fēng)險更高［57］。

4 小結(jié)與展望

中國人口眾多，人口老齡化趨勢明顯。因此，老年人群健康狀況評估對于國家的意義不言而喻。癡呆患病率逐漸上升，預(yù)防治療MCI對于降低癡呆發(fā)生率具有極其重要的意義。大部分研究者認為抑郁、焦慮癥狀是癡呆的危險因素，并增加老年MCI患者轉(zhuǎn)換為癡呆的風(fēng)險。對于患者的抑郁、焦慮等不良情緒的早期識別及干預(yù)對于預(yù)防MCI的發(fā)生，以及延緩MCI轉(zhuǎn)化為癡呆具有重要意義。在認知功能尚能逆轉(zhuǎn)的階段，積極采取相應(yīng)的干預(yù)治療，糾正不良生活習(xí)慣，預(yù)防為先，心理支持對提高生活質(zhì)量至關(guān)重要［58］。社區(qū)醫(yī)護人員應(yīng)以MCI為目標(biāo)人群，除了認知訓(xùn)練，更應(yīng)該注重其神經(jīng)精神癥狀，制定有效的策略來評估和合理管理負性情緒，這將對日常生活能力產(chǎn)生更積極影響。

作者貢獻：馬佳進行文章的構(gòu)思和設(shè)計、文獻的收集和整理、論文撰寫；馬佳、張韶偉、于德華進行論文的修訂；陸媛負責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。