硫辛酸注射液致全身皮疹、水腫1例

朱 峰，陳 頔，劉曉盈，倪文騏（.中央軍委聯合參謀部警衛局衛生保健處，北京 0007；.北京醫院藥學部/國家老年醫學中心/中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 00730）

1 臨床資料

患者，女性，62歲，因雙下肢及右上肢遠端進行性麻木4個月余，于2019年5月6日入我院神經內科治療。既往病史：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，PCI術后；糖耐量異常；高血壓3級（很高危）；右側乳腺癌根除術及放化療后；左側股骨干骨折術后。平素常規服用阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀鈣片、格列美脲片、纈沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片。有青霉素過敏史，否認食物過敏史。入院后完善檢查：T 36.0 ℃，P 80次·min-1，R 18 次·min-1，BP 128/66 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），全血糖化血紅蛋白9.8%，葡萄糖9.3 mmol·L-1，血鈣、血鉀、血磷、血鈉未見異常，白細胞（WBC）4.28×109·L-1，中性粒細胞百分比56.4%，血紅蛋白（Hb）130 g·L-1，血清肌酐（Scr）34μmol·L-1，外周血腫瘤標志物、感染三項未見異常，自身抗體均陰性。入院診斷：周圍神經病變原因待查。

入院后，為改善患者感覺異常和心腦血管微循環障礙，2019年5月8日09：00分別予硫辛酸注射液0.45 g（商品名：凡可佳，重慶藥友制藥有限責任公司，規格6 mL∶0.15 g，批號：19940101），加入到250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，避光靜脈滴注，滴速為60滴·min-1，和前列地爾注射液（商品名：凱時，北京泰德制藥股份有限公司，規格2 mL∶10 μg，批號：1B096E）靜脈滴注。2 h后患者全身出現皮疹（以腰背部最為明顯），并伴有明顯的水腫癥狀（以顏面部和上瞼為主）。臨床醫師懷疑藥物過敏反應，立即停止用藥并給予氯雷他定片（10 mg，qd），用藥后患者過敏癥狀稍有減輕，查體：呼吸、血壓正常，意識清醒，無其他不適。皮膚科醫師會診考慮是藥物所致皮疹及水腫，根據會診意見，將注射用硫代硫酸鈉0.64 g（上海新亞藥業有限公司，640 mg，批號：170201）溶于10 mL滅菌注射用水后緩慢靜脈推注，爐甘石洗劑外用（bid），繼續口服氯雷他定片（10 mg，qd）。患者在推注硫代硫酸鈉過程中，訴全身瘙癢難耐，皮膚水腫癥狀加重，立即停止推注硫代硫酸鈉，肌肉注射復方倍他米松注射液（1 mL∶2 mg），癥狀緩解，水腫減輕。出院前查體，全身皮疹癥狀基本好轉，水腫消失。

2 討論

α-硫辛酸是一種氧化應激的強效抑制劑，可抑制脂質過氧化，改善血管內皮細胞功能，增加神經營養血管的血流量，提高神經Na+-K+-ATP酶活性，清除自由基，減輕氧化應激所致的損傷，改善周圍神經的營養狀態和傳導速度，明顯改善糖尿病神經病變的癥狀[1-2]。美國糖尿病學會（ADA）推薦α-硫辛酸可作為抗氧化治療的A級藥物，α-硫辛酸單方面用藥側重于對臨床癥狀的改善，而目前臨床上正在積極探索聯合用藥，不但能從根本上降低神經性病變的持續，顯著改善患者神經功能，還能夠有效調節患者的血糖狀況，提高患者治療效果及生活質量，且用藥不良反應發生率較低[3-6]。

2.1 關聯性評價

根據國家藥品監督管理局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的評價標準，進行不良反應的關聯性評價[7]：（1）該患者在使用硫辛酸注射液和前列地爾注射液后2 h出現全身皮疹、水腫，與這兩種藥品均存在合理的時間關聯性。查閱藥品說明書和文獻報道，硫辛酸注射液所致不良反應[8-10]有皮疹、瘙癢、面部水腫、靜脈炎、注射部位疼痛、惡心、嘔吐、頭痛、心悸、寒戰、發熱，也可見血小板減少、睜眼困難、口唇麻木、胸悶、胸痛、煩躁及肢體抽搐等，嚴重可致過敏性休克。前列地爾注射液的不良反應[11-12]也包含皮疹、瘙癢，未見水腫的報道。（2）停用硫辛酸注射液等藥物，并積極給予復方倍他米松注射液、氯雷他定片后，水腫癥狀基本消失，皮疹亦逐漸減輕，不良反應癥狀好轉。（3）在院期間未再使用硫辛酸注射液，皮疹、水腫癥狀未再出現。（4）2019年4月17日，患者曾于我院門診使用過前列地爾注射液，并未出現異常，基本可以排除前列地爾注射液的影響；患者在入院前后一直常規應用阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀鈣片、格列美脲片、纈沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片，且發生過敏后也未停用，用藥過程中一直未出現皮疹及水腫情況，通過將以上藥物輸入到美康MCDEX合理用藥信息支持系統中檢索藥物相互作用，并未發現明確的相互作用禁忌及導致皮疹、水腫的可能，故上述藥品與本次不良反應發生相關性極低，可以排除；通過患者體征和相關檢驗指標可以基本排除自身免疫病及一些可能導致皮損的傳染性疾病的可能；患者肌酐水平在正常范圍內，可以排除腎功能不全導致水腫的可能。故此次不良反應不能歸因于患者的原發疾病或者合用的其他藥品。綜上，根據Naranjo藥品不良反應評分，判斷該患者出現全身皮疹、水腫的不良反應“很可能”是由硫辛酸注射液所致[13-14]。

2.2 硫辛酸注射液致全身皮疹、水腫的機制

硫辛酸注射液不良反應與多種因素均有一定的相關性[8-10]，如患者食物藥物過敏史，超說明書用藥（包括適應證、用法用量），靜脈滴注速度，溶媒的選擇及適當的配比，配制前后是否避光保存并在6 h的穩定期內使用等。目前硫辛酸相關的藥源性變態反應和水腫的發生機制尚未明確。結合該患者的病史資料，筆者分析本例不良反應的發生原因可能如下：1）不規范的操作（沒有嚴格避光保存導致硫辛酸溶液見光分解，分解產物致過敏）。2）患者既往對青霉素過敏，不排除過敏體質的可能，此次可能為輸注硫辛酸后發生的特異質反應。3）超適應證用藥。說明書及《新編藥物學》（18版）[15]中明確硫辛酸注射液的適應證為用于糖尿病周圍神經病變引起的感覺異常，本例患者的診斷為周圍神經病變原因待查，不排除副腫瘤性周圍神經病等其他可能導致周圍神經病變的疾病。4）該品種硫辛酸注射液中輔料含有苯甲醇，不排除患者對苯甲醇過敏導致全身皮疹、水腫。

2.3 臨床建議

筆者建議：①用藥前仔細詢問患者食物藥物過敏史，若有，輸注過程中應密切觀察，且備好急救用藥品，以防輸注過程中發生嚴重過敏反應；②嚴格掌握適應證，在未有高級別循證醫學證據的前提下，建議醫師不要超說明書用藥（包括適應證、用法用量），以減少不良反應的發生；③保證適宜的藥物濃度和滴速，0.45 g硫辛酸注射液加入到溶媒0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注時間應大于30 min；④發生過敏反應后，若使用硫代硫酸鈉注射液抗過敏治療，應注意濃度及輸注速度。