米氮平致高泌乳素血癥

章 開，湯智慧（.解放軍總醫院藥學部臨床藥學中心，北京 00853；2.江西省腫瘤醫院藥劑科，江西 南昌 330029）

1 臨床資料

患者，女性，49歲，主因發作性頭痛、頭暈10年，左腎上腺占位2個月于2019年7月9日入院。10年前因頭痛、頭暈測血壓160/130 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），于當地醫院就診，先后給予卡托普利片，坎地沙坦酯片降壓治療，血壓控制在140/110 mm Hg左右，頭痛、頭暈癥狀較前改善，未進一步明確病因。2018年11月患者無明顯誘因出現晨起嘔吐（1次），無頭痛、頭暈癥狀，于當地醫院查血鉀3.0 mmol·L-1，給予口服氯化鉀片（1 g，bid）治療，嘔吐原因不詳，半個月后復查血鉀3.3 mmol·L-1，繼續補鉀至2019年3月，患者自覺無明顯不適，停用氯化鉀片。2019年4月因腦梗就診于當地醫院，查血鉀3.3 mmol·L-1，未補鉀治療。5月9日就診于我院，腎上腺CT平掃示左側腎上腺外側支結節影，給予氯化鉀緩釋片（0.5 g，bid），調整降壓藥物為硝苯地平緩釋片（10 mg·d-1）、鹽酸特拉唑嗪片（2 mg·d-1），6月30日患者自覺無明顯不適，停用氯化鉀緩釋片。病程中無發作性心悸、大汗、頭痛、面色蒼白癥狀，無四肢無力、發作性軟癱癥狀。

患者焦慮癥病史4年，腦梗死病史3個月。否認肝炎、結核、瘧疾等傳染病史，無家族遺傳病史，無手術、外傷及輸血史，有高血壓家族史、磺胺類藥物過敏史，育有2子，月經規律。

入院體格檢查：T 36.5 ℃，R 18次·min-1，P 72次·min-1，BP 152/100 mm Hg，身高155 cm，體質量59.5 kg，體重指數24.8 kg·m-2；雙側乳房對稱，雙側乳頭觸發性溢乳，未觸及包塊，余未見異常；無多血質面貌、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋等癥狀，皮膚碰撞無瘀斑。

患者高血壓10年，藥物治療血壓可控制，無四肢乏力、發作性軟癱癥狀，入院后查血鉀3.69 mmol·L-1，行非臥位實驗，根據腎素、醛固酮及醛固酮腎素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）結果暫不支持原發性醛固酮增多癥診斷。患者無皮質醇增多癥外貌，查促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）-皮質醇節律消失，ACTH及皮質醇水平在24：00、08:00、16:00均偏低，暫不支持庫欣綜合征診斷。患者無發作性大汗、心悸、面色蒼白等癥狀，影像學為低密度小結節影，行血漿游離型甲氧基腎上腺素類物質檢查，結果未見異常，暫不支持嗜鉻細胞瘤診斷。綜上，診斷左腎上腺占位，無功能瘤可能性大。

患者因入院體格檢查發現雙側乳頭觸發性溢乳，未觸及包塊。入院第2天性腺六項檢查結果回報，血清泌乳素（prolactin，PRL）大于200.0 μg·L-（12.8 ～29.2 μg·L-1），余未見異常。顱腦磁共振（MRI）未見異常，甲功七項結果回報患者目前甲狀腺功能無減退，其余檢查結果未見異常。考慮患者血清PRL升高非病理性因素導致，經藥師詳細詢問病史，2015年12月患者因煩躁、心慌、乏力就診于某院，診斷為焦慮癥，給予口服米氮平片[30 mg·d-1，華裕（無錫）制藥有限公司；規格：30 mg；批號：18072507]、勞拉西泮片（0.25 mg·d-1），訴當時未關注溢乳情況，溢乳癥狀不詳。3～4個月后患者自覺精神狀態良好，無煩躁、心慌、乏力等癥狀，停用米氮平及勞拉西泮片，訴停藥期間明確無溢乳癥狀。2019年4月再次出現煩躁、心慌、乏力癥狀，4月20日調整藥物為米氮平片[15 mg·d-1，華裕（無錫）制藥有限公司；規格：30 mg；批號：18072507]，勞拉西泮片（0.25 mg·d-1），期間間斷口服坦度螺酮膠囊。考慮高PRL血癥與抗抑郁藥米氮平相關性大。患者于2019年7月19日出院，出院時米氮平劑量未調整。2019年11月5日對患者進行電話隨訪，述米氮平減量為10 mg·d-1，溢乳癥狀消失，未復查血清PRL情況。

2 討論

2.1 關聯性評價

根據國家藥品不良反應中心制定的關聯性判定標準，判斷該例不良反應可疑藥品的相關性：1）該患者于2019年4月20日給予米氮平片治療前明確無溢乳癥狀，7月9日入院查體發現雙乳觸發性溢乳，血清PRL大于200 μg·L-1。用藥與不良反應存在明確的時間關聯性。2）米氮平致PRL升高及溢乳的不良反應說明書未記載，但國內外文獻均有報道[1-3]。3）2019年11月5日對患者進行隨訪，述米氮平減量為10 mg·d-1，溢乳癥狀消失，未復查血清PRL情況。4）患者持續使用米氮平片。5）并用藥品勞拉西泮片、坦度螺酮膠囊、卡托普利片、坎地沙坦酯片、硝苯地平緩釋片及鹽酸特拉唑嗪片的說明書及文獻均未見高PRL血癥及溢乳報道。入院后患者左腎上腺占位診斷無功能瘤可能性大、顱腦MRI未見異常、甲狀腺功能無減退、余檢查未見明顯異常，基本除外病理性因素。米氮平與該不良反應相關性符合前3項，關聯性評價結果為很可能。

2.2 米氮平致高PRL血癥、溢乳的可能機制及特點

米氮平致高PRL血癥的機制目前尚不明確。PRL主要是由垂體前葉細胞分泌合成的一種多肽類激素，它的釋放主要受下丘腦分泌的PRL釋放因子及PRL釋放抑制因子共同調節，多巴胺（DA）及γ-氨基丁酸（GABA）為主要的PRL釋放抑制因子，而5-羥色胺（5-HT）為PRL釋放因子[4-5]。5-HT可通過刺激下丘腦室旁核結節漏斗部的GABA能神經元，抑制DA的產生，間接促進PRL的釋放[6]。米氮平有獨特的作用方式，一方面通過阻斷突觸前α2腎上腺素受體，增強去甲腎上腺素和5-HT的神經傳遞，從而間接增加5-HT在神經末梢的釋放[7]。其致PRL水平升高的機制可能與其增強5-HT的活性，間接調節PRL的釋放有關。另一方面，它是5-HT2和5-HT3的強效拮抗劑，但對5-HT1A和5-HT1B受體沒有明顯的親和力，而這可能也是該不良反應罕見的原因。

相較于選擇性5-HT再攝取抑制劑等其他機制的抗抑郁藥，米氮平引起的高PRL血癥少見[8-10]。通過查閱米氮平相關PRL升高、溢乳的國內外文獻，均為案例報道，發生率無法估計[1-3,11-13]。有學者[1]報道了1例28歲女性患者服用米氮平（30 mg·d-1）4周后出現自發性溢乳及乳痛，癥狀出現12 d后監測PRL升高至32.1 μg·L-（14.79～23.3 μg·L-1）。有研究[2]報道了1例38歲女性服用米氮平（15 mg·d-1）三周后出現乳溢，PRL為45.61 μg·L-（120～25 μg·L-1）。孫振曉等[3]報道了1例34歲女性在服用米氮平（30 mg·d-1）14 d后出現溢乳。有研究[11]報道了1例89歲男性患者服用米氮平21個月后出現乳房異常發育及溢乳，但未出現高PRL血癥。于紅娟[12]報道了1例14歲女性患者服用米氮平（15 mg·d-1）2周后出現溢乳癥狀。李作佳[13]報道了2例中年女性患者口服米氮平（30 mg·d-1）后出現月經紊亂、泌乳，療程分別為50 d和60 d。上述文獻報道示，女性患者6例，男性1例，米氮平劑量為15 ～30 mg·d-1，用藥時長為2周至21個月，其致PRL升高的水平不超過50 μg·L-1且具有個體差異性，部分患者有溢乳癥狀但未測PRL水平，停藥后癥狀可恢復。因文獻資料有限，該不良反應是否呈藥物劑量依賴性或與療程相關需臨床大量數據進一步驗證。本文患者為49歲女性，曾高劑量服用米氮平（30 mg·d-1），因病史不詳，PRL水平未知，后服用米氮平（15 mg·d-1）80 d后出現觸發性溢乳癥狀，與文獻報道結果類似，但血清PRL高達200 μg·L-1以上，為首次報道。

2.3 米氮平致高PRL血癥的處理措施及注意事項

藥源性高PRL血癥患者血清PRL水平一般在25 ～100 μg·L-1，部分藥物相關性高PRL血癥PRL水平可超過200 μg·L-1[14]。對于米氮平治療的患者，若出現溢乳、閉經、男性乳房女性化等癥狀，需及時檢測PRL水平，在排除下丘腦垂體病變、肝腎功能不全、甲狀腺功能減退等其他病理生理因素后應考慮為藥物相關性高PRL血癥，在治療方案允許的情況下首先應停藥，可以選擇緩慢逐漸減少劑量或者更換對PRL影響較小的抗抑郁藥物替代治療，如瑞波西汀或安非他酮[8,10]。若患者無法停藥，可與經治醫生協商，通過口服多巴胺受體激動劑降低PRL水平，多巴胺受體激動劑是國內外指南推薦治療高PRL血癥的首選用藥，目前常用藥物有溴隱亭、卡麥角林、α-二氫麥角隱亭，其中溴隱亭使用較為廣泛[14-15]。本例患者PRL水平大于200 μg·L-1并有溢乳癥狀，長期的高PRL血癥還可致患者性腺功能低下、月經紊亂或閉經等，加之該患者因焦慮出院時暫無法停止抗抑郁治療，藥師建議其于心理專科就診，咨詢專科醫生，逐漸減少米氮平劑量或換用對PRL影響較小的抗抑郁藥物，若患者無法耐受，可考慮加用多巴胺受體激動劑溴隱亭，同時建議患者關注溢乳癥狀并復查PRL水平。

此外，其他可引起PRL升高的常見藥物包括：抗精神藥物（氟哌啶醇、氟奮乃靜、利培酮等）、抗抑郁藥（三環類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑）、止吐藥及胃腸動力藥（多潘立酮、甲氧氯普胺）、H2受體拮抗劑（雷尼替丁、西咪替丁）、降壓藥（維拉帕米、甲基多巴和利血平）、阿片類藥物（美沙酮、嗎啡）以及減肥藥芬弗拉明等[4,16-18]。臨床在使用上述藥物過程中應注意關注患者乳溢等相關癥狀，加強隨訪，出現癥狀時應檢測PRL水平，排除其他病因后及時調整用藥或對癥治療，提高患者依從性。

綜上，本文提示服用米氮平抗抑郁治療也可引起血清PRL升高，該例藥品不良反應罕見，應引起臨床的關注。建議在臨床使用本品或其他可致高PRL血癥的藥物前及治療過程中關注患者溢乳、閉經等癥狀，及時檢測血清PRL水平，若發現血清PRL水平升高，排除其他病因后，應考慮藥物性高PRL血癥。