類風濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制和治療進展*

于晶晶，李慧敏，馬瑞瑞，吳天進，應(yīng)振華

（1.蚌埠醫(yī)學院 研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.浙江省人民醫(yī)院 風濕免疫科，浙江 杭州 310014）

骨質(zhì)疏松是給你一種以骨量減少及骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，從而導(dǎo)致骨脆性增加、易于骨折的代謝性疾病[1]。類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種自身免疫介導(dǎo)的全身性疾病，其特點是關(guān)節(jié)及滑膜炎癥性表現(xiàn)，以及關(guān)節(jié)損傷、軟骨破壞和破骨細胞活化引起的骨侵蝕[2]，最終引起骨、軟骨及肌腱的破壞甚至畸形?，F(xiàn)就RA 合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制和治療進展作一綜述。

1 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制

骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制和因素往往涉及多方面，受遺傳與環(huán)境影響，凡能使骨吸收增加和/或骨形成減少的因素均可導(dǎo)致骨量丟失并最終可能發(fā)展為骨質(zhì)疏松，致使骨強度降低、脆性增加，最終在跌倒或其他外力刺激作用下引起骨折。

骨骼是一種代謝很活躍的組織，在機械應(yīng)激與激素等因素的作用下不斷地進行自我重塑，維持其礦化平衡及自身結(jié)構(gòu)的完整性[1]。骨重塑包括3 個階段：破骨細胞誘導(dǎo)骨吸收、成骨細胞前體細胞出現(xiàn)在骨表面的逆轉(zhuǎn)期、成骨細胞介導(dǎo)的骨形成和礦化。骨重塑過程受到多種激素及細胞因子的作用，包括性激素、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）、維生素D、糖皮質(zhì)激素、生長激素（growth hormone, GH）及各種細胞因子諸如白細胞介素1（Interleukin 1, IL-1）、白細胞介素6（Interleukin 6, IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB 受體激活因子（receptor activator of NF-κB, RANK）、胰島素生長因子-1（insulin growth factor-1, IGF-1）等[1，3]。在這些因素中，已知PTH、維生素D 和雌激素等因素可以刺激骨形成，促進骨吸收的因素包括RANK、TNF、IL-1 等[1]。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）可以促進成骨細胞增殖，還可以阻斷成骨細胞凋亡，并將成骨細胞前體募集到骨表面，在骨形成中起重要作用[4]。IGF-1 介導(dǎo)GH 對骨骼代謝的大部分影響，通過調(diào)節(jié)分化的成骨細胞的功能來促進軟骨形成[5]。成骨細胞可分化形成骨細胞，維生素D 和PTH 可以促進成骨細胞形成骨的過程，維生素D 還能促進成骨細胞礦化[6]。骨細胞遍布于骨骼之中，可分泌硬化蛋白，以限制成骨細胞進一步形成骨，并在基質(zhì)礦化中發(fā)揮重要作用[7]。破骨細胞可以被不同的細胞因子包括IL-1、IL-6 等激活[4]，核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）可以通過RANK 誘導(dǎo)破骨細胞的增殖和活化[4，8]。骨重塑涉及破骨細胞和成骨細胞的偶聯(lián)和調(diào)節(jié)，再吸收與形成之間的平衡決定了骨質(zhì)疏松的進展。

2 RA 引起骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制

RA 是最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，而RA 患者發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折的風險大大增加。

2.1 RANK/RANKL/護骨因子

RANK/RANKL/護骨因子（osteoprotegerin, OPG）信號通路是直接調(diào)節(jié)人體骨代謝過程中破骨細胞功能的一個重要途徑。成骨細胞釋放的RANKL 與位于破骨細胞表面的NF-κB 結(jié)合后，通過多種化學途徑促進破骨細胞的分化和激活，且過程中受到各種配體與細胞因子[包括TNF、IL-1、IL-6、抗瓜氨酸蛋白自身抗體（ACPA）等]的控制。OPG 則通過競爭性抑制RANK 與RANKL 的結(jié)合，從而抑制破骨細胞的分化和成熟，并誘導(dǎo)其凋亡，減少骨質(zhì)破壞[9-10]。

RANKL 調(diào)控破骨細胞介導(dǎo)的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，有研究表明，RANKL 抑制劑通過抑制破骨細胞分化和活化，有效抑制了RA 患者骨侵蝕的進展，并且對骨質(zhì)疏松患者的骨骼具有保護作用[11]。此外，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，在中國RA 患者中，OPG/RANKL 系統(tǒng)的調(diào)節(jié)改變導(dǎo)致外周血RANKL 升高，OPG 降低，可能導(dǎo)致這些患者骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松癥。故OPG/RANKL 的變化可能是RA 骨丟失加速的保護機制[12]。

2.2 Wnt 信號通路

在骨形成過程中，Wnt 信號通路發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)控制作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Wnt6、Wnt10a 和Wnt10b刺激成骨細胞生成并抑制脂肪生成，Wnt16 缺乏會使骨密度降低并增加骨折風險[13]。Wnt 信號通路不僅可以直接通過抑制破骨細胞減少骨質(zhì)吸收，而且可以通過促進成骨細胞的活性及其分化從而增加骨質(zhì)形成；此外，Wnt 信號通路還可以與骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號等通路共同作用調(diào)節(jié)體內(nèi)骨代謝[14]。

2.3 TNF-α

TNF-α 是促進RA 骨侵蝕的主要炎癥因子之一。LAM 等[15]通過小鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)，單純的TNF-α 并不能誘導(dǎo)鼠破骨細胞前體分化，但是TNF-α 可以在體外增強由RANKL 引發(fā)的體外破骨細胞生成。同時實驗數(shù)據(jù)表明，即使體內(nèi)RANKL 水平較低，TNF-α也可直接作用于破骨細胞前體，以加強RANKL 誘導(dǎo)的破骨細胞生成。在炎癥狀態(tài)下，TNF-α 同時使用2 種途徑來增強巨噬細胞的作用，獲得破骨細胞表型。TNF-α 和RANKL 對破骨細胞分化有協(xié)同作用，能顯著增強NF-κB 和應(yīng)激激活蛋白激酶/c-Jun NH2-末端激酶活性，這是破骨細胞發(fā)生所必需的信號通路。因此，盡管TNF-α 不能單獨誘導(dǎo)破骨細胞發(fā)生，但是其通過直接靶向作用于RANKL 刺激巨噬細胞，在體內(nèi)外誘導(dǎo)破骨細胞發(fā)生，產(chǎn)生的最有效的破骨細胞生成細胞因子。

2.4 組織蛋白酶K

組織蛋白酶K 自20 世紀90年代被發(fā)現(xiàn)以來，通過驗證其在骨吸收腔中的活性，已被證明是破骨細胞骨吸收的關(guān)鍵酶。組織蛋白酶K 在酸性環(huán)境下具有活性，是少數(shù)能夠降解原纖維膠原蛋白的細胞外蛋白水解酶之一，在破骨細胞中可見組織蛋白酶K，在炎癥滑膜組織中可誘導(dǎo)其產(chǎn)生[16]，其在炎癥滑膜組織中表達上調(diào)。RA 小鼠模型顯示，組織蛋白酶K 抑制劑可抑制骨破壞，提示其可能對人類疾病具有臨床效用[16]。

2.5 Dickkopf 家族

Dickkopf（DKK）家族是一組分泌性蛋白，DKK蛋白是最佳的Wnt 信號傳導(dǎo)抑制劑。DKK-1 主要在成骨細胞和骨細胞中表達[13]，其通過結(jié)合Wnt 受體和細胞表面共受體Kremen-1/2 抑制Wnt 通路。研究發(fā)現(xiàn)，RA 患者血清和滑膜中的DKK-1 水平升高[17]。CAETANO-LOPES 等[18]的臨床研究也表明IL-17 和DK-1 通路調(diào)節(jié)可預(yù)防風濕性關(guān)節(jié)炎患者全身骨質(zhì)流失。

2.6 IL 家族

破骨細胞可以被不同的細胞因子激活，與刺激或抑制破骨細胞生成的相關(guān)細胞因子包括IL-1、IL-6、IL-18、IL-23 和TNF-α 等[19]，可通過骨重建中的RANKL 誘導(dǎo)和抑制破骨細胞生成。IL-1 是RA 中軟骨損傷的關(guān)鍵參與者，可能通過NF-κB/RANKL 信號傳導(dǎo)促進骨細胞活力的喪失[20]；可溶性IL-6 可促進正常骨生長和重塑過程中不同水平的骨形成或破骨細胞生成[21]；在炎癥期間，IL-1β、IL-6 等可能加快破骨細胞的分化和活化[22]。炎癥細胞因子如IL-17a 和M-CSF 可在RA 中過度表達，導(dǎo)致破骨細胞形成。LIN等[8]研究表明通過下調(diào)IL-17a 和M-CSF，減少IL-6和TNF-α 蛋白表達可降低RA 破骨細胞生成，進而有助于防止關(guān)節(jié)的破壞。IL-18 可能促進Th17 分化，是TNF-α 介導(dǎo)的破骨細胞生成的抑制劑。在女性骨質(zhì)疏松患者中觀察到血清IL-18 結(jié)合蛋白水平降低和血清IL-18 水平升高[23]。IL-23 通過誘導(dǎo)破骨細胞生成和T細胞中RANKL 的表達直接介導(dǎo)骨質(zhì)流失，將IL-23 添加到骨髓基質(zhì)細胞中導(dǎo)致向成骨細胞譜系分化的增多[24]；大鼠骨質(zhì)疏松癥模型的股骨經(jīng)充分的雌激素治療后，IL-23 水平降低以改善骨礦物質(zhì)密度[25]。

2.7 抗瓜氨酸蛋白自身抗體

抗瓜氨酸蛋白自身抗體（ACPA）是骨破壞的主要危險因素之一。RA 的標志之一是針對瓜氨酸化蛋白的免疫應(yīng)答，其被ACPA 特異性靶向[26]。在RA的臨床前階段產(chǎn)生針對自身蛋白質(zhì)的抗體[26]，此時ACPA 可由漿細胞早期產(chǎn)生。ACPA 可以刺激破骨細胞分化并導(dǎo)致最初的骨質(zhì)流失[27]。此外，破骨細胞表達酶在破骨細胞分化過程中可誘導(dǎo)波形蛋白特異性n 端瓜氨酸化。親和純化的人抗瓜氨酸化波形蛋白（anti-MCV）突變的自身抗體不僅與破骨細胞表面結(jié)合，而且能強力誘導(dǎo)破骨細胞生成和骨吸收活性。將純化的人MCV 自身抗體過繼轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)，誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)減少，促進破骨細胞形成。這種效應(yīng)是基于破骨細胞前體誘導(dǎo)釋放TNF-α，隨后破骨細胞前體細胞數(shù)量增加，活化和生長因子受體表達增強。

2.8 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP）被認為是RA 中最重要的一種基質(zhì)降解酶，在RA 患者的軟骨破壞中起著重要作用。TOLBOOM 等[28]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，MMP-1、MMP-3 和MMP-10 的表達與成纖維細胞樣滑膜細胞（FLS）侵襲性生長之間存在相關(guān)性，提示這些MMP 參與了RA 患者FLS 的侵襲性生長，而RA 軟骨的破壞則很大程度上是由FLS 介導(dǎo)的。HAMAMURA 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-13 高表達會導(dǎo)致軟骨基質(zhì)降解、細胞變性壞死，從而破壞關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，引起軟骨組織的破壞。LIN 等[8]研究顯示，通過降低MMP-9、MMP-2 及組織蛋白酶K 的過度表達，可抑制人體破骨細胞的異常形成和活性，從而預(yù)防RA 關(guān)節(jié)的破壞。

3 骨質(zhì)疏松治療

骨質(zhì)疏松主要為骨吸收與形成的失衡所致，故而抗骨質(zhì)疏松藥物主要為抗吸收藥物與合成代謝藥物兩大類。

3.1 抗吸收藥物

抗吸收藥物的主要作用是抑制破骨細胞的募集和活性，從而降低重塑的速度，并逆轉(zhuǎn)由尚未發(fā)生或已形成的吸收腔造成的瞬時缺陷，這些藥物可能不能完全糾正負重塑平衡，但由于重塑單位的數(shù)量大大減少，任何負面不平衡的影響都會減輕，減少重塑與骨的二次礦化，進一步增加了骨密度[30]。

3.1.1 雙膦酸鹽雙膦酸鹽是一種有效的抗吸收藥物，目前在臨床應(yīng)用最為廣泛[30]。雙膦酸鹽能有效降低骨質(zhì)疏松性骨折的風險[31]，提高骨密度。阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽是首選，因為其不僅可以有效減少椎骨和髖部骨折，并且成本低廉[1]。雙膦酸鹽的嚴重副作用為雙膦酸鹽相關(guān)的頜骨壞死，此外還有非典型股骨骨折等不良反應(yīng)[2]。

3.1.2 RANK 配體抑制劑地諾單抗是一種人類單克隆抗體，通過與RANK 配體結(jié)合并抑制其作用，抑制破骨細胞形成，進一步減少骨吸收，從而對骨重建產(chǎn)生明顯但可逆的抑制作用[32]，其療效已被證實為高效和廣泛[2]，類似于雙膦酸鹽。其整體安全性良好，但仍報告有以下不良反應(yīng)，包括頜骨壞死、非典型股骨骨折、嚴重感染、皮膚病反應(yīng)、肌肉骨骼疼痛和低鈣血癥等[2]，可能適用于骨折風險較高或不適合口服雙膦酸鹽的絕經(jīng)后婦女[33]。

3.1.3 雌激素激動劑和拮抗劑雷洛昔芬是弱抗吸收藥物，通過骨骼與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮類雌激素的作用，抑制骨吸收，改善骨密度[34]，從而降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女椎體而非椎骨或髖部骨折的風險[30]。對于老年女性骨質(zhì)疏松治療，雷洛昔芬可首先考慮[35]。

3.2 合成代謝藥物

合成代謝藥物主要通過增加重塑及正性重塑平衡或刺激骨骼建模來產(chǎn)生效果[30]。

PTH類似物特立帕肽是首個用于治療骨質(zhì)疏松的合成代謝藥物，通過與骨靶細胞上的Ⅰ型受體PTH1R結(jié)合，發(fā)揮PTH 對骨骼的生理作用。這種藥物非常有效，并且可以降低椎體和非椎骨骨折的風險（髖部骨折風險的降低尚未得到證實）[33]。在隨機匹配的對照研究中，特立帕肽治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松骨折的效果顯著高于利塞膦酸鹽[36]，且其可長期增加腰椎和股骨頸的骨密度[37]。但其缺點是成本較高，適用于具有高骨折風險或之前治療不成功或不能忍受的個體[33]。

阿巴洛帕肽是PTH 受體1（PTHR1）的選擇性激動劑，具有類似于特立帕肽的骨骼效應(yīng)，能與PTHR1結(jié)合，激活靶細胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號通路，促進骨骼形成[38]，并且與特立帕肽相比能更加顯著地促進骨的形成[39]。這種藥物已在美國獲批上市，但由于懷疑其降低絕經(jīng)后婦女非椎骨骨折的效果及心率和心悸的增加，在歐洲被拒絕的注冊[30]。

3.3 生活方式

治療骨質(zhì)疏松癥的目的是通過加強骨骼和/或降低跌倒頻率來降低脆性骨折的發(fā)生率。對于所有存在骨質(zhì)疏松癥風險的患者，建議采取一般措施（如良好的營養(yǎng)，確保足夠的膳食鈣和維生素D 攝入量；規(guī)律的體力活動，防止跌倒損傷，戒煙，減少酒精攝入量，避免有害的生活習慣等）[33，40]。

4 類風濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松治療

早期干預(yù)抗風濕治療是預(yù)防骨侵蝕的最有效策略。治療RA 的抗風濕藥物例如糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤和來氟米特，可以有效減輕滑膜炎的癥狀而具有保骨效果[27，41]；即使是對骨平衡有明顯負面影響的糖皮質(zhì)激素，也可以通過有效減輕滑膜炎的癥狀來防止骨質(zhì)侵蝕；相比之下，滑膜炎的不完全控制使破骨細胞介導(dǎo)的骨侵蝕進展，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)損傷的進展[27]。當然，使用抗風濕藥物治療的同時也要聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物，雙管齊下方能達到更想好的效果。

當全身炎癥受到不同生物制劑（包括抗TNF-α、抗IL-6、抗IL-1、T 細胞和B 細胞調(diào)節(jié)劑等）的控制時，這些抗細胞因子療法與骨質(zhì)流失的改善有關(guān)[42]。細胞因子抑制包括TNF 阻滯劑和IL-6 受體阻斷劑，是減緩或阻止RA 骨侵蝕過程的最有效方法之一，并且可以預(yù)防全身性骨丟失的進展[41]。目前尚無證據(jù)表明在使用常規(guī)藥物或細胞因子阻滯劑治療的緩解期RA 患者的滑膜炎癥狀不同；并且阻斷TNF 和IL-6R 會直接影響破骨細胞生成。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在RA 患者中，托珠單抗可以充分抑制循環(huán)中的IL-6，從而改善患者的骨質(zhì)流失[43]。研究證明抗IL-1β 治療可明顯減少骨吸收[20]。

IL-23 表達可誘導(dǎo)破骨細胞生成，在炎癥期間致骨破壞；目前針對IL-23 的單藥治療已被用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)流失[24]。IL-27 可以抑制RANKL的表達并抑制成骨細胞的凋亡，研究發(fā)現(xiàn)用IL-27治療可以防止骨小梁微結(jié)構(gòu)的丟失和皮質(zhì)骨參數(shù)的保留[28]。TADA 等[44]研究表明，干擾T 細胞功能的阿巴西普可能會增加RA 患者股骨頸的骨礦物質(zhì)密度。T 細胞活化則是由小分子酪氨酸激酶抑制劑如Tofacitinib 靶向的[27]。

除了細胞因子阻斷劑，細胞間蛋白激酶的抑制劑也對破骨細胞生成產(chǎn)生影響，臨床試驗中用于改善疾病的新化合物有托法替尼、Janus 相關(guān)激酶抑制劑[45]和Fostamatinib[一種靶向脾酪氨酸激酶（SYK）的酪氨酸蛋白激酶抑制劑][46]。這些酪氨酸激酶由免疫細胞（包括破骨細胞）表達，并在炎癥時發(fā)揮整合細胞因子信號和細胞反應(yīng)的作用。因此，其抑制可同時導(dǎo)致抗炎癥及RA 的抗侵蝕作用。當激酶如SYK 和Brutton 酪氨酸激酶被小分子藥物靶向時，可能直接抑制破骨細胞和骨侵蝕，因為這些激酶優(yōu)先由抗原呈遞細胞如B 細胞和單核細胞表達[47]。而B 細胞分化成漿細胞，漿細胞則是RANKL 的來源。研究表明，B 細胞被CD20 抗體（利妥昔單抗）溶解清除，并被小分子酪氨酸激酶抑制劑Fostamatinib 抑制[27]。

生物制劑的使用固然效果良好，但其過于昂貴。近年來艾拉莫德因其較良好的效果，以及相對生物制劑而言低廉的價格而廣受歡迎。艾拉莫德是一種新型抗風濕藥物，主要抑制炎癥反應(yīng)因子，減少免疫球蛋白和自身抗體的產(chǎn)生[48]；在骨代謝方面，其能夠直接作用抑制破骨細胞的形成，通過調(diào)節(jié)RANK/RANKL/骨質(zhì)疏松G 系統(tǒng)抑制骨吸收，促進骨合成代謝[49]；并且其不僅能夠抑制骨質(zhì)破壞，還能通過抑制MMP-1和MMP-3 保護關(guān)節(jié)軟骨，調(diào)節(jié)骨代謝平衡[50]。臨床實驗證明，艾拉莫德聯(lián)合生物制劑將是一種更高效、安全的治療策略，對于甲氨蝶呤等傳統(tǒng)抗風濕藥物不耐受或者長期治療（12 個月）不達標的RA 患者，艾拉莫德聯(lián)合依那西普可以快速緩解癥狀，療效顯著；并且生物制劑作為橋梁，在停藥后利用艾拉莫德單藥序貫治療，能夠持續(xù)緩解，保護軟骨[51]。

新型抗風濕生物制劑已引起類RA 治療模式的轉(zhuǎn)變，通過更加細致的細胞因子等在發(fā)病機制中的研究，未來有望研發(fā)出更多具有針對性的藥物，以減輕廣大患者的病痛。