氫氣治療疾病生物學效應的研究進展*

（山西醫科大學第二臨床醫學院 呼吸與危重癥醫學科，山西 太原 030001）

2007年OHSAWA 等[1]發現氫氣可以選擇性抗氧化后，氫氣開始受到人們的關注，氫氣治療疾病成為了研究熱點。人們不斷對疾病動物模型進行研究，更深入地了解氫氣發揮生物學效應的機制，為臨床治療提供了依據。

1 氫氣的來源

1.1 內源性氫氣

在人體代謝過程中沒有氫氣的產生，目前也沒有發現人體內存在酶可以催化氫氣的生成，但人體腸道內有可以產生氫氣的細菌，細菌所含的氫化酶能夠將機體還沒有全部消化的碳水化合物降解，從而產生氫氣，即內源性氫氣。有研究證明由腸道定植細菌所釋放的氫氣可以減輕伴刀豆球蛋白A 在肝臟中誘導的炎癥反應[2]。

1.2 外源性氫氣

外源性氫氣主要的攝入途徑大致可以分為吸入氫氣、飲用溶解氫氣的水及注射溶解氫氣的生理鹽水。利用呼吸機從鼻導管或呼吸面罩吸入氫氣被認為是一種有效、簡單且安全的方法。吸入1%～4%的氫氣就能發揮較明顯的抗氧化、抗炎癥及抗凋亡等功效，因此無安全隱患。目前實驗室使用比較多且安全有效的給氫途徑主要有飲用含氫水、腹腔或靜脈注射富氫生理鹽水，其在許多動物模型疾病研究中發揮著顯著效果。

2 氫氣的生物學效應

2.1 抗氧化

持續的氧化應激被認為是缺血再灌注、炎癥、癌癥等常見病因之一，主要致病機制為自由基過度產生或者內源性抗氧化能力下降，導致機體內自由基大量積聚從而對機體造成損傷。而大部分自由基，如過氧化氫、超氧陰離子和一氧化氮具有信號調節作用，一般不會對機體產生損傷，只有少數具有高反應性的自由基，如羥基自由基和亞硝酸陰離子才能發揮氧化損傷作用。OHSAWA 等[1]發現，氫氣可以選擇性地清除羥基自由基和亞硝酸陰離子，減輕蛋白質、DNA 等的氧化損傷，但不影響過氧化氫及一氧化氮等有用的自由基。氫氣還可以降低氧化應激標志物，如丙二醛、8-羥基脫氧鳥苷的產生，并能提高過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶等抗氧化酶的活性，降低氧化酶如髓過氧化物酶的活性，共同發揮抗氧化的作用[3-5]。有研究發現富氫水通過激活核轉錄因子紅系2 相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）途徑減少氧化應激，從而對創傷性腦損傷大鼠的神經發揮保護作用[6]。ZHANG 等[7]發現富氫鹽水可緩解急性腹膜炎的氧化應激，其機制是抑制核因子κB（NF-κB）信號通路。氫氣還可以通過增加miR-21 的表達來減輕氧化損傷，從而改善創傷性腦損傷大鼠模型的神經功能，減輕腦水腫[8]。LI 等[9]發現氫通過增強沉默調節蛋白3 的表達減輕氧化應激誘導的視網膜細胞損傷，抑制細胞衰老。氫氣除了選擇性抗氧化，作用于抗氧化系統，還可以影響信號傳導途徑及調節基因表達來發揮抗氧化作用。

2.2 抗炎

炎癥是機體對外來刺激的一種正常防御反應，但過度、長期慢性炎癥會導致機體患病及衰老。氫氣可以通過減少促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6和HMGB1 的釋放，增加抗炎因子白細胞介素-10 的釋放來減輕炎癥反應[4-5，10-12]。除此之外，氫氣還可以通過調節信號通路發揮抗炎作用，有研究發現在大鼠肝臟移植前吸入氫氣可降低炎癥反應，從而保護大鼠免受缺血再灌注引起的肝損傷[12]。CHEN 等[13]發現，氫氣可通過激活Nrf2/HO-1 途徑抑制過度炎癥反應，減輕膿毒血癥引起的內皮損傷。CARDINAL 等[14]發現，氫氣通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase,MAPK）信號通路，抑制促炎因子的產生，減輕腎移植的炎癥反應。

2.3 抗凋亡

細胞凋亡即程序性細胞死亡，其過程是由基因控制的細胞自主死亡。機體通過凋亡來清除病變和衰老的細胞，從而調控機體的發育，維護內環境的穩定。凋亡失調是威脅當今人類許多重大疾病的發病機制之一，腫瘤、自身免疫性疾病都是由于凋亡不足引起的，而凋亡過度可能與再灌注損傷、心肌缺血、老年癡呆等疾病有關。導致細胞凋亡的最終途徑是激活一系列稱為半胱天冬酶的蛋白酶。LI 等[15]發現氫氣可以通過降低含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3、8 和9的表達來抑制細胞凋亡，減輕腎臟缺血再灌注損傷。氫氣還可以通過增加抗凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-xL的表達水平，降低促凋亡蛋白Bax 的表達水平，減少細胞凋亡[5，16-17]。有研究發現氫可以激活磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinases,PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸激酶（protein-serine-threonine kinase,Akt）信號通路，進而阻止視網膜缺血再灌注誘導的細胞凋亡[18]。LIU 等[19]發現氫氣抑制凋亡信號調節蛋白1/c-Jun 的N 端激酶途徑，減少皮膚缺血/再灌注誘導的細胞凋亡，從而提高皮瓣成活率。但是也有研究發現氫氣具有促凋亡的特性，JIANG 等[20]發現，氫氣可以抑制PI3K/Akt 途徑而負調控肺癌細胞系A549 細胞的增殖，誘導細胞凋亡。但現有關于氫氣促腫瘤細胞凋亡的研究還比較少。

2.4 調節自噬

通過激活溶酶體降解途徑實現細胞自我消化的過程稱為自噬。這種自我消化一方面可以提供營養維持細胞功能，另一方面還可以清除多余受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質和入侵的微生物。人類多種疾病的發生、發展與自噬失調存在密切關系，包括感染、癌癥、神經變性、衰老和心臟病。有研究發現，氫氣可以抑制心肌細胞肥大模型中細胞的過度自噬[21]。WANG等[22]證明，富含氫的鹽水通過ROS/AMPK/mTOR 途徑抑制過度自噬激活來減輕脂多糖誘導的急性肺損傷。而DU 等[23]發現，富氫鹽水通過激活p53 磷酸化誘導自噬，從而對急性腎損傷發揮保護作用。氫對自噬的調節具有雙重作用，但其是如何發揮調節作用，還需進一步研究。

2.5 其他

氫氣還可以發揮抗過敏、改善能量代謝的作用。過敏反應在很大程度上依賴于肥大細胞膜上血清免疫球蛋白E（IgE）的高親和力Fc 受體，當抗原與結合受體的IgE 分子發生反應時，引起細胞因子及趨化因子產生及白三烯的釋放等下游事件，并導致細胞脫顆粒。有研究發現氫氣通過影響受體及下游信號，減少肥大細胞脫顆粒，減輕小鼠的過敏反應[24]。成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21,FGF21）是一種代謝激素，可以降低血漿甘油三酯濃度，改善胰島素敏感性和葡萄糖清除率，抑制高脂飲食時的體重增加。KAMIMURA 等[25]發現，糖尿病鼠口服富含氫的水可降低血漿中甘油三酯和葡萄糖的水平，抑制體重增加，可能與增強FGF21 的表達有關。

3 氫氣的臨床應用

3.1 心臟

我國心血管疾病的發病率很高，其發病機制與氧化應激、炎癥等密切相關。有研究發現富氫鹽水可以通過抗炎、抗氧化作用縮小異丙腎上腺素誘導的心肌梗死大鼠模型的心肌梗死面積[26]。SONG 等[27]研究發現飽和氫鹽水可以通過減少巨噬細胞的凋亡來提高動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。王贊等[28]發現，富氫水通過減少炎癥反應保護心肌缺血再灌注引起的大鼠心肌損傷。

3.2 腦

氫氣通過抗氧化、抗炎和抑制細胞凋亡作用于各種神經系統疾病，如出血、缺血、缺氧和脊髓損傷等，為神經系統疾病的預防和治療提供了一種新的臨床方法。有研究表明氫氣可以減少蛛網膜下腔出血時出現的神經細胞凋亡并改善神經功能，其是通過激活Akt/GSK3β 信號轉導通路來實現[16]。氫氣被證明可對創傷性腦損傷起到保護作用，這種作用是通過抗炎及抗凋亡實現的[29]。有研究證明富氫鹽水能抑制星形膠質細胞增生及星形膠質細胞中促炎細胞因子的分泌，改善脊髓損傷大鼠的運動功能[30]。

3.3 肺

氫氣在許多肺部疾病中發揮保護作用。慢性阻塞性肺疾病小鼠模型吸入氫氣后可以通過減輕炎癥和氧化應激來延緩肺功能下降[31]。有研究發現哮喘小鼠吸入氫氣可以激活Nrf2 通路，增強卵清蛋白誘導的肺泡巨噬細胞的吞噬功能，減輕氣道炎癥[32]。DU 等[33]發現富含氫水通過抑制促炎細胞因子釋放、促進抗炎細胞因子釋放和減少氧化損傷，保護失血性休克引起的急性肺損傷。有研究表明富氫鹽水可以減少氧化應激從而緩解脂多糖誘導的肺纖維化[34]。有研究顯示氫氣通過激活ERK1/2 信號通路，改善高氧導致的Ⅱ型肺泡上皮細胞氧化損傷，從而對肺損傷發揮保護作用[35]。

3.4 其他

氫氣在肝、腎、耳等其他器官疾病中也表現出良好的治療效果。有研究發現大鼠肝臟移植前吸入2%氫氣可激活NF-κB 信號通路，保護大鼠免受缺血再灌注引起的肝臟損傷[12]。LI 等[15]發現富氫鹽水對大鼠腎臟損傷具有保護作用，并促進缺血再灌注損傷后腎臟功能的恢復。氫氣通過抑制氧化應激及炎癥反應減少腎結晶形成，保護腎小管上皮細胞[3]。KURIOKA等[36]研究顯示氫氣可以通過減輕氧化應激，有效地防止噪音引起的聽力損失。

4 小結及展望

綜上所述，氫氣通過抗氧化、抗炎、抗凋亡、調節自噬等一系列生物學效應對身體各種疾病發揮保護作用，但其本質仍屬于效應研究，有關具體分子機制仍沒有研究透徹。氫氣具有安全、簡單、成本低且治療效果顯著的優點，未來將被廣泛應用于各種疾病。因此，以后的研究需要把注意力集中于氫氣的作用靶點及具體分子機制，從而為其在臨床上的應用提供更加有力的理論支持。