乳腺癌新輔助化療對ER、PR、Her-2表達的影響

張喚雨，張喜平

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學附屬醫院甲狀腺乳腺外科，內蒙古 呼和浩特 010059）

據美國癌癥協會統計，乳腺癌是當前女性發病率最高的惡性腫瘤，占女性全部惡性腫瘤的30%[1]。其中80%乳腺癌患者激素受體陽性表達，故乳腺癌是一種受激素水平影響很大的惡性腫瘤[2]。雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）廣泛存在于乳腺癌上皮細胞內，對乳腺細胞的增殖與分化起到重要的調節作用[3]。激素受體陽性的乳腺癌患者，腫瘤組織相對分化程度高，惡性程度低，人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,Her-2）作為乳腺癌預測預后的獨立因素，Her-2 過表達的患者往往惡性程度高，預后不佳[4]。而術后是否進行輔助內分泌治療及靶向治療主要取決于ER、PR及Her-2的表達水平[5]。所以上述標志物在新輔助化療前后表達水平是否一致，對后續治療方案的選擇具有深刻影響。本文通過查閱近年來相關文獻，歸納總結了新輔助化療前后ER、PR及Her-2表達水平的差異情況。

1 新輔助化療在乳腺癌治療中的應用

新輔助化療又稱術前化療，即術前或局部晚期乳腺癌患者使用的化療藥物，已成熟應用于臨床，在乳腺癌綜合治療中的作用愈發顯著。新輔助化療可縮小乳腺癌組織原發病灶范圍，降低臨床分期，為不能保乳患者提供保乳機會[6]。除此之外，其最重要的目的是可在術前進行體內藥敏試驗，早期評估全身治療的有效性，并對術后治療具有指導意義[7-8]。同時，不同分子亞型乳腺癌對新輔助化療的療效反應不同，ER陽性患者很難在新輔助化療中獲得病理學完全緩解（pathology complete relief,pCR）[9-10]。而相比之下三陰性乳腺癌及Her-2陽性型患者則容易獲得pCR，但與ER陽性患者相比，無病生存期（disease-free survival,DFS）及總生存期（overall survival,OS）并無顯著下降[11]。

2 新輔助化療前后ER、PR及Her-2表達的差異

目前新輔助化療已被廣泛應用于晚期乳腺癌的術前治療。在臨床工作中，術前ER、PR及Her-2的測定一般是通過核心穿刺聯合免疫組織化學的方式，而術后則通過對手術后殘余的乳腺癌組織活檢的方式[12]。通過長期臨床觀察及臨床研究發現，新輔助化療前后ER、PR及Her-2 存在表達差異。

2.1 ER、PR表達水平不一致性

ER與PR是性激素受體，同屬于甾體類激素受體，是乳腺癌內分泌治療的基礎，同時也是乳腺癌分子分型的重要標志物[13]。ER、PR的表達水平多用于預測乳腺癌患者的療效，對評估預后起到很大作用[14]。同時，ER或PR陽性患者占所有乳腺癌患者的75%，故ER、PR表達水平在新輔助化療前后是否具有一致性對乳腺癌治療方式的選擇具有重要影響[15]。美國國家綜合癌癥網絡NCCN 指南[16]認為，只要患者腫瘤細胞表達ER/PR陽性率≥1%，均建議接受內分泌治療，且不論年齡、腫瘤大小及淋巴結狀態或者是否接收過化療，而ER 預測內分泌治療的作用已經得到廣泛認同，ER表達越高，內分泌治療效果越好。PR是ER重要的靶基因，同時也作為ER重要的下游效應因子，所以PR與ER的生物學效應是緊密相關的[17]。ARPINO 等[18]提出PR陰性（＜20%）作為生長因子受體酪氨酸激酶活性增加的標志，是導致ER陽性乳腺癌患者對他莫昔芬治療耐藥的重要因素。ZHU 等[19]研究發現，新輔助化療前后ER或PR表達水平會出現不一致性，ER表達水平在新輔助化療后的不一致率為3%～17%，PR表達水平在新輔助化療后的不一致率為6%～52%，Her-2表達水平在新輔助化療后的不一致率為8%～30%。TAUCHER 等[20]發現ER或PR陰性的乳腺癌患者在新輔助化療后ER、PR表達水平皆上升，該研究發現新輔助化療后ER表達水平降低，而PR表達上升則為新輔助化療治療有效的標志,并且新輔助化療前ER陰性的患者對新輔助化療更為敏感，并且ER及PR陰性可作為多西紫杉醇和蒽環類新輔助化療的指標。通過這些實驗研究發現，核心穿刺聯合免疫組織化學檢查新輔助化療前ER和PR的表達水平可以預估其有效率及藥物選擇，對比新輔助化療前后ER及PR的表達水平改變可以評估治療效果，而與此同時，PR 較ER 更容易在新輔助化療后發生表達水平的改變，而這種升降改變更容易評價治療是否有效。

2.2 新輔助化療前后ER、PR表達差異時的治療方式

內分泌治療是乳腺癌規范診療的重要環節[21]。而ER、PR的表達水平對是否進行內分泌治療起到決定性作用，目前在新輔助化療前ER、PR陽性而化療后轉為陰性的患者是否有必要進行輔助內分泌治療尚存在爭議。對于ER、PR陰性轉為陽性的患者，NCCN指南[16]認為只要患者腫瘤細胞表達ER/PR陽性率≥1%，均建議接受內分泌治療。而對于ER、PR陽性轉為陰性的患者，YUKA 等[22]的臨床試驗表明，無論術后癌組織免疫組織化學中ER、PR表達水平如何，只要術前或新輔助化療后核心穿刺活檢聯合免疫組織化學結果顯示激素受體表達陽性，則應用內分泌治療，接受內分泌治療的患者較不接受內分泌治療的患者具有更好的遠期預后，亦可表達為如果新輔助化療前后激素受體發生狀態轉換，則應用內分泌治療具有積極意義。中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017年版）[23]建議，只要出現激素受體陽性或Her-2 過表達，手術前后都可以使用輔助內分泌治療或曲妥珠單抗靶向治療。內分泌治療需要長期維持，其會從多個方面影響乳腺癌患者的生活質量，例如長期服用內分泌藥物會導致骨質疏松、提升子宮內膜癌發病概率等。

2.3 Her-2表達的不一致性

Her-2早在20世紀80年代就被確定是預測乳腺癌預后的評價因子[24]。Her-2的致癌性與基因擴增所導致的mRNA表達升高和與之對應的蛋白過度表達密切相關。目前臨床用于檢測Her-2的常規方法為免疫組織化學法，此法是通過檢測蛋白表達來測定Her-2的表達水平，還有一種方法是熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization assay,FISH），此法通過檢測基因是否擴增來判定Her-2的表達水平[25]。NCCN[16]和中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017年版）[23]都明確指出，Her-2陽性定義為標準免疫組織化學結果表達強陽性（+++）或者FISH 提示基因狀態擴增；若免疫組織化學結果表達弱陽性（+）時認定Her-2為陰性；若免疫組織化學結果表達陽性（++）時建議聯合FISH 確定Her-2的表達水平。根據FREDERICK 等[26]研究顯示，IHC和FISH的一致性為96%～99%，陽性一致率為90%～99%，陰性一致率為95%～99%。免疫組織化學染色結果顯示均勻、強烈的膜染色＞30%的侵襲性腫瘤細胞被認定為Her-2陽性[27]。SLAMON 等[28]研究表明Her-2陽性乳腺癌患者較Her-2 陰性患者死亡率高、復發率高。同時其是臨床上是否應用單克隆抗體曲妥珠單抗的標志物，故而Her-2的表達水平對乳腺癌患者的治療及預后有極其重要的作用[29]。

對于新輔助化療前后Her-2的表達水平，在許多臨床研究上仍存在爭議。XU 等[30]研究表明，588例乳腺癌新輔助化療患者中有489例患者Her-2表達陰性，99例患者Her-2表達陽性，經新輔助化療后，11例患者的表達由陰性轉為陽性，33例患者的表達由陽性轉為陰性，提示新輔助化療后Her-2表達下降明顯。PIPER 等[31]研究發現，接受新輔助化療治療的55例乳腺癌患者中，9例患者Her-2表達由陰性轉為陽性，3例患者Her-2表達由陽性轉為陰性，結果提示新輔助化療后Her-2表達上升。ZAHRAA 等[32]總結文獻發現，新輔助化療前后Her-2表達水平未見明顯變化。

另外一些臨床試驗發現，對于Her-2陽性乳腺癌患者在新輔助化療中合用靶向藥物可能導致Her-2表達下降。WESOLA 等[33]研究表明，25例術前FISH 確定基因擴增狀態的乳腺癌患者經曲妥珠單抗聯合紫杉醇、蒽環類新輔助化療，術后行免疫組織化學染色及FISH后發現8例患者Her-2表達轉為陰性，轉化率為32%。MCANENA 等[34]試驗發現，122例乳腺癌患者在采取曲妥珠單抗聯合新輔助化療治療后，經免疫組織化學法檢測，12%患者Her-2表達水平降低。

國內對新輔助化療前后Her-2表達水平同樣進行了研究，王光輝等[35]研究表明，進行新輔助化療的58例患者中有8例患者手術前后的病理標本發生了Her-2表達改變，變化率為8.6%，103例未進行新輔助化療的患者中有23例患者Her-2表達改變，變化率為22.3%，兩者比較有差異。王敬華等[12]臨床研究發現，168例進行新輔助化療的乳腺癌患者Her-2表達由陽性轉為陰性的發生率為2.4%，由陰性轉為陽性的發生率為0.6%。

2.4 新輔助化療前后ER、PR及Her-2表達差異的原因

在臨床工作中，造成新輔助化療前后生物因子表達不一致的原因很多，一般認為是化療藥物直接或間接影響到乳腺癌組織生物學特性，亦可能是因為實際工作中的誤差所致，同時也可能是如下的因素所造成的：①乳腺腫瘤是一種成分混雜的異質性腫瘤；②新輔助化療引起一系列受體及生物學特性改變；③新輔助化療僅能夠針對特定敏感腫瘤細胞；④新輔助化療前進行核心穿刺聯合免疫組織化學法、手術后殘余癌組織免疫組織化學法及相對應的標本處理過程中受體表達受到外界不定因素的影響；⑤在實際臨床工作中不同病理科醫生之間的主觀差異性判斷所造成的影響。

3 結語

乳腺癌是一種高度異質性的惡性腫瘤，因此相關的分子標志物種類眾多，其中最重要也是最常見的是ER、PR及Her-2，其對乳腺癌分子分型的確定以及制訂后續治療方案起到重要作用。新輔助化療作為中晚期乳腺癌承接手術的重要治療手段，同時也對手術方式及術后治療產生重要影響。但在臨床工作中發現患者存在新輔助化療后ER、PR及Her-2表達狀態的變化，這種改變可以影響后續的治療，特別是術后內分泌治療及曲妥珠單抗靶向治療，因此對新輔助化療患者來說，不論術前還是術后免疫組織化學法及FISH檢測都是至關重要的。與此同時，對乳腺癌患者制訂精準化、個體化的治療策略，并根據療效進行及時合理的調整，可以使患者在治療中最大化獲益。