自噬與神經性疼痛

張冰緣，鄭學良，姜琳，孫燦林

（1.泰州市人民醫院 麻醉科,江蘇 泰州 225300；2.泰州市第四人民醫院 麻醉科，江蘇 泰州 225300）

自噬是細胞免受環境改變和病理刺激的一種適應和生存機制[1]，其通過溶酶體途徑降解和回收受損的細胞來維持細胞內穩態，對組織和器官的生長發育具有調控作用。研究發現[2]細胞自噬在神經系統的發育過程中發揮重要作用。神經性疼痛是指外周和中樞神經系統損傷而引起的一系列不同病征，其特征是自發性疼痛、異常性疼痛及痛覺過敏[3]。最新研究表明，自噬功能障礙與神經病理性疼痛的發生密切相關，其對神經系統維持突觸的可塑性和完整性具有至關重要的生理學意義[4]，調節細胞自噬水平可以相對緩解神經病理性疼痛。

1 自噬的相關分子機制及其分類

自噬是從酵母到哺乳動物的真核生物細胞內的降解系統，與其他降解系統相比，自噬最顯著的特征是其能夠降解細胞中幾乎所有物質，不僅包括生物分子（如蛋白質），還包括各種細胞器和侵入性微生物[5]。降解各種大小靶向目標的能力是由一種獨特的自噬機制決定的，自噬相關分子機制的突破要歸功于酵母自噬過程中細胞膜涉及的獨特分子組，該分子被稱為自噬相關基因（autophagy related genes, ATG），這些核心ATG 主要分為4 個亞組參與自噬的具體過程，首先，ATG1/unc-51 樣激酶復合物調節自噬起始，其次，2 種泛素化蛋白ATG8 和ATG12 與微管相關輕鏈蛋白3（microtubule-associated protein light chain 3, LC3）協助調節自噬膜的延展，隨后磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）與Vps34 復合物參與早期階段自噬體膜的形成，最后跨膜蛋白ATG9、ATG18 等參與自噬體的輸送與傳遞[6]。

自噬是細胞通過自噬調節因子對環境變化做出的反應，也是其免受環境改變和病理刺激的一種生存機制，自噬的發生主要取決于2 個關鍵性步驟，自噬體的形成及自噬體和溶酶體的融合，細胞自噬主要分為5種類型： 分子伴侶介導自噬、胞內自噬、巨自噬、微自噬及選擇性自噬[7]。分子伴侶介導自噬是指通過底物特異性識別和結合溶酶體，形成伴侶-底物-溶酶體復合物，介導底物移位，并借助于分子伴侶，使底物到達溶酶體基質進行降解[8]。胞內自噬是指通過細胞膜內陷形成小囊泡包裹其需要降解的胞內蛋白和細胞器，隨后囊泡從細胞膜上脫落，落入腔內，捕獲的蛋白質和細胞器也隨之降解[9]。巨自噬是指通過脂質和自噬相關蛋白的協調作用促使細胞膜延伸形成雙重囊泡隔離細胞質相關成分并與溶酶體結合，2 個囊泡融合后，隔離的細胞質成分在溶酶體中進行降解[10]。微自噬是指通過溶酶體膜內陷包裹需要降解的細胞質、細胞器以及衰老的蛋白質等，使其在溶酶體內部進行降解[11]。選擇性自噬的發生機制與巨自噬大體相同，但選擇特定的細胞質成分進行降解，從宏觀角度來講選擇性自噬分為線粒體自噬、脂質自噬及聚集體自噬。

2 神經性疼痛誘發原因及其分類

神經性疼痛最初由國際疼痛研究協會（IASP）定義為由神經系統中的原發病變或功能障礙引發或引起的疼痛[12]，通過進一步的深入研究，2008年將其重新定義為由影響軀體感覺系統的病變或疾病直接引起的疼痛[13]。神經性疼痛可分為2 種亞型，基于病變的解剖位置分為外周神經型和中樞神經型。神經性疼痛由軀體感覺系統病變、創傷或某些藥物毒性作用所觸發，可為恒定或周期發作性疼痛，具有一系列不同的癥狀，其癥狀可具有臨床相關晝夜差異，并對其生活質量和日常功能有明顯的負面影響。中樞神經性疼痛由脊柱或大腦的病變所引起，如腦血管疾病影響中樞感覺系統傳遞通路及脊髓損傷、脊髓空洞癥、脫髓鞘等疾病引起中樞神經病理性疼痛。相較于中樞神經性疼痛，周圍神經性疼痛更加常見，如糖尿病相關性神經疼痛及代謝性疾病、傳染病相關性疼痛等。

3 調節自噬在神經性疼痛中的作用

細胞自噬受到多種信號途徑調節，健康的哺乳動物細胞自噬維持在穩定的生理水平，細胞自噬促使蛋白質和細胞器穩態轉換，并受到營養在內的各種壓力調節，包括活性氧、內質網應激、炎癥等[14]。

3.1 活性氧與神經性疼痛

2010年KIM 等[15]發現在神經性疼痛模型中脊髓神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞中線粒體內活性氧的水平明顯升高，除此之外，資料顯示大量活性氧類（reactive oxygen species, ROS）不僅促使DNA 碎裂、信號通路中斷、組織損傷，同時還能夠增強疼痛狀態下神經元變性和超敏反應[16]，現已證實，氧化應激誘發的氧化還原反應失衡是誘發神經性疼痛的重要誘因[17]。在神經性疼痛模型中阻斷線粒體電子傳遞系統能夠顯著緩解痛覺過敏[18]。ROS 是瞬時感受器重要的內源性激動劑，神經損傷后能夠提高外周和中樞神經敏感性，從而導致神經性疼痛[19]，眾所周知，ROS 是細胞自噬的有效調節劑，既參與細胞自噬過程，同樣也受到自噬反向調節，細胞能夠根據ROS 水平促進或降低自噬從而維持內環境穩定，LIU 等[20]發現在大鼠脊髓損傷模型中通過促進自噬減輕神經病理性疼痛。此外，楊林等[21]也證實上調自噬水平能夠緩解神經病理性疼痛。

3.2 內質網應激與神經性疼痛

內質網是具有折疊蛋白質、緩沖鈣離子、進行糖代謝等功能的動態細胞器，多種病理情況如葡萄糖剝奪、鈣離子耗竭、未折疊蛋白質增加等均可促使內質網應激產生[22]，細胞則通過增加伴侶蛋白的表達如結合免疫球蛋白BIP 等來應對內質網應激，研究表明，內質網應激是炎癥性疾病包括神經性炎癥的關鍵反應[23]，內質網應激與神經炎癥反應可通過激活活性氧、鈣離子、核因子κB（NF-κB）、分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）等多種信號途徑相連，促炎因子誘發的內質網應激反應可能有助于神經性疼痛的發生及發展[24]。自噬是在應激狀態下為恢復代謝平衡通過降解聚集的異常蛋白質和受損的細胞器而啟動的細胞降解程序，現已證實內質網應激可以通過內質網應激介導自噬（ER stress-mediated autophagy）和內質網自噬（ER-phagy）2 種途徑激活細胞自噬的產生，內質網應激介導自噬其特征為通過損傷的蛋白質、蛋白質聚集體以及受損的細胞器形成自噬體，而內質網自噬則是選擇性地使用內質網細胞膜形成自噬體，自噬體的形成能夠通過回收和降解異常蛋白質和細胞器緩解內質網應激，從而維持細胞代謝平衡。兩者既有相同處又有不同之處。內質網應激促進細胞自噬的產生，同時促進神經性疼痛的進展，ZHANG 等[25]發現內質網應激參與神經病理性疼痛的誘發和維持，此外，GUI 等[26]證實通過抑制內質網應激能夠緩解慢性壓迫性損傷誘發的神經性疼痛。

3.3 炎癥與神經性疼痛

免疫系統是抵御外來侵害的重要防御系統，最近更多研究集中于免疫系統在神經性疼痛中的作用。與神經性疼痛相反，免疫介導或炎性疼痛通常被理解為繼發于組織損傷引起的炎癥的疼痛[27]，治療方法可能根據確定的疼痛類型而有所不同。然而，越來越多的證據表明受影響的神經炎癥可能在介導神經病理性疼痛中發揮作用[28]。周圍神經損傷激活神經膠質細胞，神經膠質細胞釋放炎癥介質并刺激疼痛信號分子（例如谷氨酸、P 物質、降鈣素基因相關肽）的產生，延遲釋放促炎介質可引起中樞神經系統改變，可能導致神經性疼痛[29]。由于2 種類型的疼痛之間確定各種共享機制，因此需要重新考慮對神經性疼痛和炎癥疼痛的理解、診斷和治療。在控制代謝，細胞質質量和內環境穩定過程中，自噬具有細胞保護性、組織保護性、消炎等作用。細胞因子和先天免疫細胞旨在幫助清除細胞破壞性的無菌刺激物或入侵病原體，而自噬則是平衡并調節免疫激活以避免過度炎癥[30]，DONG 等[31]證實可通過抑制神經炎癥來緩解大鼠糖尿病性神經性疼痛。除此之外，JIANG 等[32]發現通過抑制炎癥因子NF-κB 能夠緩解長春新堿誘發的神經病理性疼痛。

4 總結

神經性疼痛是臨床上常見但難以得到有效治療的疾病，是由外周和中樞神經元突觸可塑性介導的疼痛超敏反應，由于神經細胞受體、酶、離子通道的復雜變化，神經性疼痛的治療仍是全世界健康問題的重大挑戰。近年來，大量研究探索神經性疼痛治療中的新靶點，雖然已有可靠數據表明自噬功能障礙在神經性疼痛的發生和發展中扮演重要角色，以及調節細胞自噬活性可能緩解神經病理性疼痛，但在這一領域仍有待解決的問題： ①細胞和細胞誘導自噬功能障礙的分子機制目前尚不清楚；②自噬與神經細胞相互作用的具體機制尚未明確；③自噬與神經膠質細胞的關系。未來也將進一步研究自噬在神經病理性疼痛發生、發展過程中的具體參與機制，為今后臨床治療提供新靶點。