1,5-脫水葡萄糖醇在糖尿病并發(fā)癥中的研究進(jìn)展

馮春花 張海玲 畢曉瑩 黎佳思

(上海長海醫(yī)院，上海 200433)

血糖波動在糖尿病并發(fā)癥中的作用備受關(guān)注，1,5-脫水葡萄糖醇(1，5-AG)作為可反映過去1～2 w血糖波動的特異性標(biāo)志物，逐漸引起重視〔1〕。本文旨在總結(jié)1,5-AG的代謝特點及在糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制，為糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供可靠生物標(biāo)志物依據(jù)。

1 1,5-AG的概況

1,5-AG是一種天然存在的單糖，主要來源于食物，在1888年被首次發(fā)現(xiàn)〔2〕。其可以自由進(jìn)出細(xì)胞，具有代謝惰性，穩(wěn)定性強(qiáng)〔3〕，主要以游離形式存在于腦脊液、血清、血漿、尿液、組織當(dāng)中〔4,5〕，體內(nèi)總量為500～1 000 mg〔2〕。

1.11,5-AG在健康人群中的參考值 Yamanouchi等〔2〕報道1,5-AG在人體中的正常參考值為12～40 μg/ml。研究報道1,5-AG在美國健康人群中的含量為男10.2～33.8 μg/ml和女5.9～31.8 μg/ml〔6〕，在我國的正常參考值為11.15～41.15 μg/ml，其中男13.11～43.77 μg/ml，女10.81～33.77 μg/ml〔7〕。1,5-AG存在明顯的性別差異，男性明顯高于女性，可能與地域、飲食、生活方式差異有關(guān)〔6〕，但不受種族影響〔8〕。

1.21,5-AG的代謝 1,5-AG近99.9%被腎臟重吸收，主要由鈉葡萄糖連接轉(zhuǎn)運體(SGLT)4介導(dǎo)〔9〕，當(dāng)血糖超過腎糖閾(8.9～10.0 mmol/L)時，SGLT4被尿糖競爭性利用，引起1,5-AG從尿中丟失，導(dǎo)致血清1,5-AG迅速降低〔10〕，并在數(shù)天內(nèi)達(dá)到生理耗盡狀態(tài)。即使血糖水平短暫升高，血清1,5-AG仍會下降〔11〕。當(dāng)血糖得到控制后，血清1,5-AG將以每天0.3 mg/L的速度逐漸恢復(fù)〔12〕，由于該速度與體內(nèi)總量有較大差距，需要超過5 w才能達(dá)到平衡狀態(tài)，所以10 d內(nèi)1,5-AG的下降可以被當(dāng)作僅由血糖升高引起〔13〕。因此，血清1,5-AG水平可反映過去1～2 w血糖的變化。

1.31,5-AG的影響因素及檢測方法 研究發(fā)現(xiàn)〔6〕1,5-AG不受年齡、急性腎衰竭、血紅蛋白、紅細(xì)胞壽命及溫度等影響。但含有大量遠(yuǎn)志類的中藥或中成藥可使1,5-AG升高〔14〕，α-葡萄糖苷酶抑制劑〔15〕和慢性腎衰竭(肌酐>167.8 μmol/L)等可使1,5-AG下降〔16〕。1,5-AG存在性別差異，男性高于女性〔6〕。目前，1,5-AG的檢測方法包括酶耦聯(lián)法、色譜法等，其中前者具有快速簡便、特異性高等特點，使用較為普遍，可用于血清或血漿的檢測〔4,6〕。

2 1,5-AG在糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制

2.11,5-AG與糖尿病視網(wǎng)膜病變 研究結(jié)果顯示低1,5-AG水平(<10 μg/ml)與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)，在血糖中度控制，特指糖化血紅蛋白(HbA1c)<8%的糖尿病患者中更為顯著〔17〕。一項包括10 000名參與者的社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究也發(fā)現(xiàn)，低1,5-AG水平(<6 μg/ml)比高1,5-AG水平(≥10 μg/ml)的糖尿病患者患視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險增加11倍(OR=11.26；95%CI6.17～20.53)，校正HbA1c和空腹血糖后，該意義仍然顯著〔18〕。Mukai等〔19〕對日本2 681名社區(qū)人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，1,5-AG檢出視網(wǎng)膜病變的敏感性不及空腹血糖、HbA1c、餐后2 h血糖和糖化白蛋白。可能與1,5-AG主要反映尿糖的升高，并受腎糖閾個體差異性影響有關(guān)。上述多項研究表明1,5-AG 可作為預(yù)測糖尿病視網(wǎng)膜病變的良好指標(biāo)。

2.21,5-AG與糖尿病腎病 Selvin等〔18〕進(jìn)行長達(dá)20年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，1,5-AG與慢性腎臟病呈分級相關(guān)，在控制糖尿病危險因素后，1,5-AG<6 μg/ml比1,5-AG≥10 μg/ml的糖尿病患者患慢性腎病的風(fēng)險增加幾乎3倍(HR=2.83；95%CI2.15～3.74)，校正其他血糖指標(biāo)后該意義仍然顯著。同樣，Kim等〔20〕研究也表明，1,5-AG是2型糖尿病伴慢性腎病1～3期腎小球進(jìn)濾率≥30 ml/(min·1.73 m2)的可靠血糖標(biāo)志物，能預(yù)測輕中度腎功能不全，腎小球進(jìn)濾率每增加10 ml/(min·1.73 m2)，血清1,5-AG就降低約0.32 μg/ml。但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，控制血糖危險因素后，低1,5-AG水平(<10 μg/ml)與白蛋白尿無明確相關(guān)，認(rèn)為血糖波動對蛋白尿和糖尿病腎病的影響可能小于其他臨床因素(如血壓等)〔17〕。不難看出，大多數(shù)研究均表明低1,5-AG水平是預(yù)測糖尿病腎病的較好生物學(xué)指標(biāo)。

2.31,5-AG與糖尿病心血管疾病 控制糖尿病患者糖尿病和心血管危險因素后，1,5-AG<6 μg/ml的患者患冠心病風(fēng)險顯著增加〔21〕。研究發(fā)現(xiàn)，基線1,5-AG與心血管事件顯著相關(guān)，在男性糖尿病患者中，血清1,5-AG≤14.0 μg/ml比1,5-AG≥24.5 μg/ml的患者患冠心病的風(fēng)險增加2倍(HR=2.22，95%CI1.24～3.98)，且在非糖尿病男性中也得出相似結(jié)果〔22〕。可能與1,5-AG是外周血CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞亞群微小變化的預(yù)測因子〔23〕，而外周血淋巴細(xì)胞分布的改變與動脈內(nèi)膜淋巴細(xì)胞浸潤增加和粥樣斑塊形成有關(guān)〔24〕。一項研究得出不同結(jié)論，研究272名受試者血糖標(biāo)志物與冠心病的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清1,5-AG水平與冠心病的相關(guān)性明顯低于HbA1c、糖化白蛋白〔25〕。

2.41,5-AG與糖尿病腦血管病變 在糖尿病患者中，在控制相關(guān)危險因素后，低1,5-AG水平(<6 μg/ml)患者在缺血性腦卒中風(fēng)險顯著增加(HR=3.48,95%CI2.66～4.55)〔21〕。Ikeda等〔26〕對889例參與者隨訪2～3年發(fā)現(xiàn)，1,5-AG<10 μg/ml組發(fā)生包括腦卒中在內(nèi)的主要不良心腦血管事件的風(fēng)險顯著高于對照組，相同結(jié)果在無冠狀動脈疾病的非糖尿病患者中也有體現(xiàn)。Shiga等〔27〕回顧5 294例急性缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)現(xiàn)，校正相關(guān)危險因素后，在血糖控制良好的患者中，低1,5-AG水平(<14 μg/ml)患腦卒中風(fēng)險增加2倍(OR=2.26，95%CI1.56～3.28)。分析其機(jī)制可能與1,5-AG參與內(nèi)皮功能紊亂〔28〕、外周血淋巴細(xì)胞異常分布〔24〕、斑塊形成〔29〕有關(guān)。由此可見，低1,5-AG水平能夠預(yù)測糖尿病患者腦血管疾病的發(fā)生并且有確切的病理機(jī)制。

2.51,5-AG與糖尿病神經(jīng)退行性變 在糖尿病患者中，1,5-AG每下降5 μg/ml，癡呆風(fēng)險可增加16%〔1〕。分析機(jī)制，可能與在細(xì)胞水平上，血糖波動比持續(xù)高血糖更易加劇內(nèi)皮功能障礙和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，潛在地導(dǎo)致腦血管損傷和認(rèn)知功能減退有關(guān)〔30〕。長遠(yuǎn)來看，1,5-AG在糖尿病神經(jīng)退行性變中的作用還需更多研究予以明確。