左卡尼汀輔助治療重癥肺炎伴發心力衰竭對患兒炎癥細胞及T淋巴細胞水平的影響*

李風峰，康占旺，曾 璐，呂建東

河北北方學院附屬第二醫院兒科(宣化075100)

重癥肺炎是目前全球兒童重要的死亡因素，其起病急，進展快，且并發癥多，可累及全身，導致患兒呼吸系統功能、循環系統功能出現衰竭，其中以心肌損害發生率最高，可誘發心肌細胞的凋亡，加快心肌壞死，從而嚴重影響心功能，甚至可能引發心力衰竭[1-2]。近年來研究認為[3]，心肌能量缺乏是促使心衰發生、發展的關鍵環節。左卡尼汀是心肌能量代謝治療的藥物之一，其通過調節低物利用來供給并平衡心肌細胞能量代謝，并可促進心肌細胞膜的修復，目前在器質性心臟病、重癥感染等所導致的心衰治療中發揮著重要作用，尤其在重癥肺炎伴發心力衰竭的患兒治療過程使用左卡尼汀臨床治療效果顯著，其目前已明確的作用機制是通過改善患兒血清腦鈉肽(BNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)等心肌生物因子水平，控制心肌細胞凋亡，減輕心肌損傷，發揮較好心臟保護作用[4-5]。本研究從炎性反應及機體免疫系統功能角度探討左卡尼汀對重癥肺炎伴心力衰竭患兒治療的意義，以進一步明確左卡尼汀作用機制，為重癥肺炎患兒早期干預心力衰竭提供循證醫學依據。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年1月至2018年10月我院收治的重癥肺炎伴發心力衰竭患兒96例為研究對象。納入標準：①全部符合《兒科學》(第六版)中重癥肺炎及其所致心力衰竭的臨床診斷標準；②美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級在Ⅱ～Ⅳ級；③患兒年齡2～10歲。排除標準：①既往伴有先天性心臟病、心力衰竭、神經系統功能疾病、自身免疫性疾病以及其他重大疾病者；②嚴重的肝、腎功能異常者；③用藥史不詳者；④對治療所用藥物過敏者。將入組患兒按隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組各48例。兩組患兒在年齡、性別、肺炎病情、病程等基線資料方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得本院醫學倫理委員會的審核及批準，所有患兒法定監護人均簽署知情同意書。

2 治療方法 兩組患兒均給予積極抗感染(先經驗性使用抗菌藥，藥敏實驗結果出來后即采取針對性使用抗菌藥)、利尿、抗血管、強心、吸氧、補液、糾正水電解質等對癥治療。觀察組患兒在上述對癥治療基礎之上加用左卡尼汀注射液進行輔助治療，靜滴，每天1次，每次50～100 mg，連續治療7 d后評估相關指標 。

表1 兩組患兒一般資料比較

注：NYHA：美國紐約心臟病協會；CURB-65：社區獲得性肺炎嚴重程度評估量表

3 觀察指標 兩組患兒治療前與治療7 d時，采用酶聯免疫吸附實驗進行測定BNP、cTnI、CK-MB等心肌損害生物因子；測定左心射血分數(Left heart ejection fraction，LVEF)。治療前、治療7 d時，采用酶聯免疫法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)以及C反應蛋白(CRP)，使用全自動分析流式細胞儀測定T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。

4 統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差進行描述，組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較用卡方檢驗；等級資料采用非參數檢驗；采用Pearson相關性分析法分析治療后心功能與炎癥細胞因子、T淋巴細胞之間的相關性。均以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患兒臨床療效對比 見表2。觀察組患兒臨床治療總有效率為93.75%，明顯高于對照組的85.42%，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患兒臨床療效對比[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組患兒治療前后心肌損害生物因子表達水平及心功能對比 見表3。兩組患兒治療前cTnI、BNP、CK-MB、LVEF水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療7 d后觀察組患兒cTnI、BNP、CK-MB水平明顯低于同期對照組，LVEF水平明顯高于同期對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。

表3 兩組患兒治療前后心肌損害生物因子表達水平及心功能對比

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

3 兩組患兒治療前后血清中炎癥細胞因子表達水平比較 見表4。治療方法在TNF-α、CRP、IL-6、IL-8水平上具有顯著的主效應(P<0.05)；時間在TNF-α、CRP、IL-6、IL-8水平上具有明顯的主效應(P<0.05)；治療方法與時間在TNF-α、CRP、IL-6、IL-8水平上具有明顯的交互作用(P<0.05)。

4 兩組患兒治療前后T淋巴細胞表達水平比較 治療方法在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平上具有顯著的主效應(P<0.05)；治療時間在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平上具有顯著的主效應(P<0.05)；治療方法與時間在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+上具有明顯的交互作用(P<0.05)。見表5。

表4 兩組患兒治療前后炎癥細胞因子表達水平比較

續表

組 別n IL-6(pg/ml)治療前治療3 d治療7 d IL-8(pg/ml)治療前治療3 d治療7 d觀察組48 136.48±10.2394.38±8.8226.58±7.16 45.84±4.1322.25±4.3713.49±3.35對照組48 138.22±12.07115.64±10.2551.33±6.83 43.56±4.6232.08±3.4824.15±3.63F值— F組間=41.736F時間=56.701F交互=34.265 F組間=6.731F時間=10.152F交互=6.973P值— P組間<0.001P時間<0.001P交互<0.001 P組間<0.01P時間<0.01P交互<0.001

表5 兩組患兒治療前后T淋巴細胞表達水平比較(%)

續表

組 別n CD8+治療前治療3 d治療7 d CD4+/CD8+治療前治療3 d治療7 d觀察組48 32.45±3.5229.84±3.7521.06±5.73 1.16±0.531.44±0.481.80±0.33對照組48 33.80±3.7830.48±3.1424.56±5.08 1.17±0.491.26±0.421.48±0.37F值— F組間=1.328F時間=25.264F交互=1.068 F組間=26.758F時間=18.263F交互=37.426P值— P組間=0.261P時間<0.001P交互=0.384 P組間<0.001P時間<0.001P交互<0.001

5 重癥肺炎伴心力衰竭患兒治療后心功能與炎癥細胞因子、T淋巴細胞的相關性分析 重癥肺炎伴心力衰竭患兒治療后LVEF水平與TNF-α、CRP、IL-6、IL-8呈明顯的負相關(r=-0.487，r=-0.518，r=0.325，r=-0.416，均P<0.05)，與CD3+、CD4+呈明顯的正相關(r=0.263，r=0.297，均P<0.05)。

討 論

重癥肺炎是威脅兒童生命健康的主要疾病之一，其致死率極高。兒童因為內臟功能處于生長發育過程中，尤其是呼吸系統，清除異物功能差，導致有害微生物易于積聚于肺部，進而導致重癥肺炎的發生。據流行病學調查，全世界因肺炎而死亡的5歲以下兒童約為190萬/年[6]。大量數據指出[7]，重癥肺炎占據著發展中國家低于5歲兒童的重癥第一位，其發病率約為12%，致死率約為21%。一些國內研究評估認為，中國目前肺炎病例約為250萬/年，其中至少有5%患者是死于肺炎相關性疾病[8]。

重癥肺炎可引起心力衰竭，而其中心肌能量代謝失衡又是心力衰竭重要的一環，同時也貫穿于后續整個心衰過程[9]。人體心肌細胞的重要能量源自于左卡尼汀，其參與整個心肌細胞能量代謝，可以增加心肌收縮力量以及射血分數等，是人體正常生理活動能量代謝的基礎物質，同時，左卡尼汀也可以清除人體的氧自由基，使得人體自由基含量下降、降低細胞鈣負荷、減少細胞凋亡、維持線粒體正常功能以及人體能量代謝平衡等，在對抗人體的氧化應激反應、降低脂質過氧化水平等方面中都有積極的保護作用[10]。本研究結果也顯示，觀察組患兒臨床治療有效率明顯高于對照組(P<0.05)，并且治療7 d后觀察組患兒心肌指標cTnI、BNP、CK-MB水平明顯低于同期對照組(P<0.05)，LVEF水平明顯高于同期對照組(P<0.05)，與顧雪等[11]研究結果相一致。

目前研究指出，在重癥肺炎的病理進程中，人體內內毒素扮演了重要角色，其通過引發激烈的炎癥反應，一方面使得人體內炎性因子水平劇烈升高，一方面引起相關組織細胞的嚴重損傷和破壞[12]，參與炎癥反應的因子眾多，其中IL-6、IL-8是由巨噬細胞以及淋巴T細胞等炎癥細胞合成分泌，參與調節機體的免疫應答，同時也可以發揮抗炎作用。所以，針對IL-6與IL-8含量水平的監測，可幫助判斷患兒感染的控制情況，便于及時調整治療方案[13]。CRP是人體炎癥以及組織損傷的經典參數指標，具有非特異性，屬于炎癥發生后的一種急性時相蛋白，所以通過CRP水平的變化，可以協助判斷機體的炎癥反應激烈程度[14]。TNF-a由巨噬細胞激活后分泌，屬于促炎性細胞因子范疇，可以刺激內皮細胞，加速炎癥反應和人體組織損傷，研究表明，TNF-α的含量水平和感染性休克患者的病死率呈現正相關關系[15]。本研究結果顯示，治療方法與時間在TNF-α、CRP、IL-6、IL-8水平上具有明顯的交互作用(P<0.05)。經Pearson相關性分析，患兒治療后LVEF水平與TNF-α、CRP、IL-6、IL-8呈明顯的負相關關系(均P<0.05)。提示，左卡尼汀輔助治療能減輕下游炎癥損傷因子對于患兒心肌細胞膜的破壞，從而有效維持了心肌細胞結構的完整性，從而促進心功能的改善。

重癥肺炎病理進程的另一個重要環節就是免疫抑制與免疫紊亂，兒童由于本身免疫系統功能低下，一旦發生感染，免疫功能極易發生紊亂或抑制[16]。當前，兒科臨床大多使用抗病毒和抗菌藥物對重癥肺炎患兒治療，但是很多療效不達預期，分析原因，可能與兒童的免疫功能較低有關。而人體的免疫功能與淋巴T細胞表面的CD3、CD4、CD8等密切有關，通過這些細胞因子，來達到人體免疫調節平衡，一旦這個免疫平衡被打破，則機體的免疫功能就會產生紊亂，甚至組織學的病理變化[17]。本研究結果顯示，治療方法與時間在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+上具有明顯的交互作用(P<0.05)，經Pearson相關性分析，LVEF水平與CD3+、CD4+呈明顯的正相關關系(均P<0.05)。提示，左卡尼汀治療可一定程度的改善患兒機體免疫系統功能，這一作用機制可能與抑制TNF-α、IL-6、IL-8等促炎細胞因子表達來調節免疫應答有關。

綜上所述，重癥肺炎伴心力衰竭患兒使用左卡尼汀輔助治療，除了通過平衡心肌能量代謝保護心臟功能外，還可明顯減輕患兒機體炎性反應、提高免疫系統功能，這可能成為左卡尼汀促進心功能改善的新機制，后續將加大樣本量、選擇多中心研究來進一步證實。