不同劑量重組人干擾素α2b注射液霧化吸入治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎療效比較*

杜春燕，王春輝

空軍軍醫大學唐都醫院兒科(西安 710038)

呼吸道合胞病毒肺炎是兒科常見的疾病類型，約占小兒肺炎的50%以上，好發于嬰幼兒群體，臨床表現為發熱、咳嗽、喘憋、呼吸困難等癥狀，肺部聽診有濕啰音，此癥具有發病率高、病情易進展等特點，少數患兒病情可累及心臟，誘發心肺功能衰竭等危重并發癥，威脅患兒生命安全[1]。重視一般對癥治療是目前臨床治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎的原則，但緩解患兒癥狀體征見效慢、療效不盡理想，給患兒及父母帶來身心痛苦，如何更有效、更快速緩解病情顯得尤為重要。雖然以往會考慮聯合利巴韋林注射液治療，但該藥物的療效存在一定爭議，而且不良反應較多，目前已較少使用[2]。重組人干擾素α2b注射液是一種靶向性強的廣譜抗病毒藥物，近些年逐漸應用于臨床，但關于重組人干擾素α2b注射液治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎的相關報道較少，對機體免疫功能的調節作用和作用機制報道更是少見，而且最佳使用劑量也尚無權威標準，因此其應用價值仍需大量臨床研究論證。本研究經過嚴謹的循證醫學研究設計開展隨機、單盲、對照試驗，探討重組人干擾素α2b注射液霧化吸入對小兒呼吸道合胞病毒肺炎病情轉歸的臨床價值，現報告如下。

資料和方法

1 一般資料 研究對象為本院兒科2016年6月至2018年8月收治的90例呼吸道合胞病毒肺炎患兒，病例納入標準：①有發熱、頭痛、乏力、咳嗽等臨床表現，胸部X線檢查可見肺紋理增多，小片狀浸潤或廣泛浸潤，病情嚴重者顯示雙肺彌漫性結節性浸潤，但大葉實變及胸腔積液者均不多見，直接免疫熒光法檢測鼻咽分泌物，顯示RSV-Ag呈陽性等；②患兒年齡范圍6個月至6歲，發病至入院間隔時間≤3 d，且入院前未接受過其他抗病毒等相關治療；③患兒監護人對本研究知情，簽署知情同意書。排除標準：①合并先心病、免疫缺陷、肺結核或細菌性肺炎者；②出現呼吸衰竭、循環衰竭等危重并發癥；③對本研究治療藥物嚴重過敏禁忌或存在可能影響研究結果客觀性的因素。

采用計算機隨機分組法將90例呼吸道合胞病毒肺炎患兒分為：對照組和觀察組，兩組均45例。對照組男性患兒23例，女性患兒22例；年齡6～70個月，平均年齡(36.15±10.38)月；發病時間6～52 h，平均發病時間(31.84±9.29)h。觀察組男性患兒21例，女性患兒24例；年齡6～68個月，平均年齡(35.97±10.26)月；發病時間6～61 h，平均發病時間(32.54±9.32)h。兩組患兒資料分布均衡，差異均不顯著(P>0.05)。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

2 治療方法

2.1 對照組：患兒給予常規對癥治療，包括抗病毒、抗感染、止咳化痰、平喘、退熱、保持呼吸道通暢和糾正水電解質平衡紊亂，同時注意隔離，防止繼發細菌或其他病毒感染，避免誤用或濫用堿性藥物等。觀察組在對照組基礎上聯合重組人干擾素α2b注射液(國藥準字：S20030031)霧化吸入治療，具體方法：重組人干擾素α2b注射液+0.9%氯化鈉注射液稀釋成2 ml混合溶液，霧化吸入氧流量為6 L/min。

2.2 觀察組:將觀察組分為小、大劑量組，分別22例和23例。小劑量組：霧化吸入劑量10萬U/(kg·次)，1次/d；大劑量組：霧化吸入劑量20萬U/(kg·次)，1次/d。每次霧化吸入時間約20 min，所有患兒均持續治療7 d。治療期間均給予相同的護理服務，包括飲食調理、保持室內溫濕度適宜和空氣流通、注意保暖和定期檢查等。

3 觀察指標 記錄患兒主要臨床癥狀體征緩解效果，包括發熱、咳嗽、喘憋和肺部啰音等消失時間；分別于治療前后抽取患兒晨起空腹肘靜脈血3 ml，由專門檢驗人員即刻用細胞分離試劑盒(廣州市長瑞生物技術有限公司)分離血液樣本中的免疫細胞，采用美國Beckman Gallios流式細胞儀檢測血液中T細胞亞群指標，包括CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞等。記錄患兒的住院時間和不良反應發生情況，計算不良反應率。

參考中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的《兒童社區獲得性肺炎管理指南》(2013年修訂)[3]評估療效。①顯效：患兒發熱、咳嗽、喘憋和肺部啰音等癥狀體征消失；②有效：患兒咳嗽、喘憋和肺部啰音等癥狀體征基本消失或顯著改善，體溫接近正常，病情轉歸良好；③無效：發熱、咳嗽、喘憋和肺部啰音等癥狀體征無明顯改善甚至加重。總有效率計算公式=(顯效+有效)/本組樣本例數×100%。

結 果

1 不同組間主要癥狀體征緩解效果比較 見表1。觀察組患兒發熱、咳嗽、喘憋和肺部啰音消失時間均短于對照組，大劑量組發熱、咳嗽、喘憋和肺部啰音消失時間亦短于小劑量組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 不同組間患兒主要臨床癥狀體征緩解效果比較(d)

2 不同組間治療前后T細胞亞群比較 見表2。觀察組治療后血清CD3+T細胞、CD4+T細胞均較對照組明顯升高，CD8+T細胞顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)；大劑量組治療后血清CD3+T細胞、CD4+T細胞較小劑量組有明顯升高，CD8+T細胞顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 不同組間患兒療效、住院時間及不良反應率比較 見表3。觀察組治療總有效率95.56%高于對照組80.00%，住院時間低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，二者不良反應率差異沒有統計學意義(P>0.05)；小、大劑量組總有效率、住院時間和不良反應率方面差異均沒有統計學意義(P>0.05)。

表2 不同組間患兒T細胞亞群變化比較(%)

表3 不同組間患兒療效、住院時間及不良反應率比較

討 論

呼吸道合胞病毒簡稱合胞病毒，屬副粘病毒科，是小兒病毒性肺炎的常見致病原。近些年臨床收治的呼吸道合胞病毒患兒呈增多趨勢，相關發病機制和臨床研究成為兒科學的研究熱點[4]。普遍認為，呼吸道合胞病毒肺炎發生進展不僅和病毒毒力、感染途徑等有關，還和宿主的免疫功能有緊密聯系[5-6]。有報道[7]指出，小兒感染呼吸道合胞病毒后，病毒可抑制T細胞免疫功能，如CD3+T細胞、CD4+T細胞下降和CD8+T細胞異常升高等，機體抗病毒作用減弱，是病情進展迅速和影響康復的重要原因。同時還有報道[8-9]指出，呼吸道合胞病毒可引起Th1/Th2失衡，進一步加劇機體炎性因子釋放，表現為白介素-18(IL-18)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高等，加劇肺部炎性損傷和增加呼吸循環衰竭的發生風險。因此有效的抗病毒藥物對患兒病情轉歸尤為重要。

重組人干擾素α2b注射液是一種人工合成的抗病毒低分子蛋白質，目前已在手足口病、病毒性肝炎、真性紅細胞增多癥等疾病治療中取得積極成效[10]。重組人干擾素α2b注射液可起到與生理性感染素接近的效果，能通過一系列級聯反應和信號通路直接限制病毒復制和擴散，而且還能啟動免疫反應、增強NK細胞活性和激活巨噬細胞等作用，發揮抗病毒和調節免疫的雙重功能[11-12]。通過霧化吸入方式給藥，不僅操作簡單，提高患兒治療依從性，而且吸入后局部藥物濃度較高，靶向抗病毒作用強，一般無明顯副作用，安全性值得肯定[13]。本研究顯示和對照組比較，觀察組患兒發熱、咳嗽、喘憋和肺部啰音消失時間均顯著縮短，血清CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞變化也明顯更優，和文獻報道[14]相吻合，充分說明重組人干擾素α2b注射液治療呼吸道合胞病毒肺炎的顯著功效。

重組人干擾素α2b注射液的最佳劑量尚無統一規范，且隨著臨床上重組人干擾素α2b注射液的逐漸應用，其不良反應如厭食、惡心、嘔吐、皮疹等也時有發生，常規小劑量10萬U/(kg·次)和大劑量20萬U/(kg·次)重組人干擾素α2b注射液的藥效差異需深入論證。本研究顯示，雖然小、大劑量組總有效率、不良反應率差異并不顯著，但和小劑量組比較，大劑量組患兒發熱、咳嗽、喘憋和肺部啰音消失時間和住院時間均有明顯縮短，血清CD3+T細胞、CD4+T細胞明顯升高，CD8+T細胞顯著下降，和黎小年[15]研究結論有共通之處，說明大劑量重組人干擾素α2b注射液能更快緩解患兒癥狀體征和改善機體免疫功能，減輕病情對患兒的身心折磨和縮短住院時間。但有報道發現，高劑量重組人干擾素α2b注射液治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎的不良反應率23.3%明顯高于低劑量5.6%，和文獻結論存在不同，原因可能和二者研究樣本例數差異、患兒個體差異、用藥指導等因素有關，在后續研究中尚需深入探討。

綜上，重組人干擾素α2b注射液霧化吸入治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎療效顯著，且綜合患兒個體病情、耐受性、依從性等情況，優先考慮20萬U/(kg·次)的霧化吸入劑量。