甲狀腺疾病對生殖障礙的影響

陳逗逗，劉坤鈺，鄭旭琴

（南京醫科大學第一附屬醫院 內分泌科，江蘇 南京 210029）

甲狀腺疾病是常見的內分泌疾病，其對生殖的影響一直是個有爭議的話題。中國人群中甲狀腺功能減退患病率為17.8%，甲狀腺功能亢進患病率為1.6%，甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進對卵巢、子宮、胎盤及生育率有不利影響[1]。甲狀腺功能紊亂會影響睪丸的大小以及間質細胞，支持細胞的增殖和分化，從而影響精子生成和生育能力。甲狀腺自身免疫抗體如甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody,TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody,TPOAb）陽性的患病率分別為12.6%和11.5%，抗體陽性和低生育率、孕婦不良產科結局有關[1]。本綜述旨在總結和討論不同性別中，甲狀腺激素和自身免疫抗體與生殖之間現有的關系，提供該領域研究現狀的最新信息。

1 甲狀腺功能異常對女性的影響

已有研究證明甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor,TR）在卵巢表面上皮、卵泡及子宮內膜上表達，甚至在妊娠期的胎盤和黃體中也有TR 的表達，因此甲狀腺功能異常可能會影響卵巢、子宮甚至胎盤組織的發育和代謝[2-3]。

1.1 甲狀腺功能減退

甲狀腺功能減退影響動物和育齡期女性的生殖功能，但具體的機制目前尚不清楚。動物實驗中，這些生殖障礙主要包括子宮、卵巢功能異常，性激素水平下降和發情周期不規律。藥物誘導大鼠甲狀腺功能減退后，大鼠子宮組織中的一氧化氮合酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶等抗氧化酶活性明顯降低，子宮的抗氧化防御能力減弱[4]。甲狀腺激素缺乏時，巨噬細胞CD136 高度浸潤子宮內膜，產生炎癥反應，進而影響生育能力[5]。前膠原賴氨酸羥化酶是卵巢膠原蛋白合成的關鍵酶，大鼠甲狀腺激素缺乏時，卵巢切片中前膠原賴氨酸羥化酶表達減少，膠原蛋白降解酶生成增多，卵巢的膠原合成減少同時伴隨降解增多，導致卵巢結構異常，最終影響卵泡發育[6]。另外，甲狀腺激素缺乏時，幼年大鼠的陰道開放延遲，卵巢中閉鎖卵泡增多；成年大鼠出現發情周期異常,血清促黃體生成激素（luteinizing hormone,LH）和促卵泡激素（follicle stimulating hormone,FSH）濃度下降[7-8]。

甲狀腺激素可通過直接或間接方式影響卵子細胞的正常發育。卵泡液中存在三碘甲狀腺原氨 酸（Triiodothyronine,T3）和四碘甲狀腺原氨酸（Tetraiodothyronine,T4），TRα、TRβ 在卵母細胞中表達，因此缺乏甲狀腺激素可能直接影響卵母細胞的正常發育[9]。顆粒細胞是卵巢的主要細胞成分，為卵母細胞發育提供微環境，顆粒細胞中含有高親和力的甲狀腺激素結合位點。T3與FSH 結合，通過磷脂酰肌醇三激酶（phosphatidylinositol-3-kinases,PI3K）/蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶（protein-serine-threonine kinase,AKT）途徑促進顆粒細胞增殖并抑制凋亡，從而間接影響卵子發育[10]。另有研究發現促甲狀腺激素（Thyrotropin,TSH）濃度的升高和脂質過氧化物丙二醛（Malondialdehyde,MDA）水平升高有關，高濃度的TSH 可誘導氧化應激進而損害女性生殖能力[11]。

甲狀腺自身免疫抗體陽性和不孕有關。CHEN等[12]研究了840 例中國不孕女性卵巢儲備能力和甲狀腺自身免疫之間的關系，發現低卵巢儲備功能患者TPOAb 陽性率高于正常和高卵巢儲備功能女性，提示TPOAb 的存在可能對卵巢儲備能力具有不利影響。此外，TPOAb 陽性的不孕婦女卵巢中竇卵泡數量減少，并且甲狀腺抗體陽性的女性卵泡液中存在甲狀腺抗體，可能對卵母細胞產生細胞毒作用，降低卵母細胞受精率，從而影響妊娠[13-14]。

盡管甲狀腺功能減退和自身免疫對妊娠并發癥、產科不良結局的具體分子機制尚未闡明，但它們之間的臨床關系已被廣泛報道。當出現明顯甲狀腺功能減退時，孕婦發生自然流產、妊娠期高血壓、胎盤早剝及產后出血的風險增加；新生兒發生早產、低出生體重和呼吸窘迫風險升高[15]。亞臨床甲狀腺功能減退相關的產科并發癥發病率雖然低于明顯的甲狀腺功能減退，但產科不良結局風險還是較正常甲狀腺功能者有所增加。2 項薈萃分析報告了亞臨床甲狀腺功能減退和孕婦流產、胎盤早剝、羊膜早破、圍產期死亡及先兆子癇風險增加有關[16-17]。相反，PLOWDEN 等[18]對1 228 例有生育能力的亞臨床甲減的女性進行追蹤隨訪，發現孕前無論甲狀腺抗體是否為陽性，自然流產率無明顯差異；在TSH ≥2.5 mIu/L 和TSH＜2.5 mIu/L兩組人群中的受孕時間及活產率也無明顯差異。目前高質量的醫學研究仍將甲狀腺功能紊亂和母嬰不良結局聯系起來，而各個研究選取不同TSH 截止值、納入時孕期不同及甲減后是否得到充分治療則可能是導致這些結果不盡相同的原因。

1.2 甲狀腺功能亢進

甲狀腺功能亢進和生殖的相關研究較少，對其潛在的分子機制也知之甚少。動物模型中，過量的甲狀腺激素主要對卵泡發育、子宮內膜增生和黃體維持有不利影響。有研究顯示，甲狀腺功能亢進大鼠卵巢中的閉鎖卵泡增多[7]。LUTSYK 等[19]研究發現，甲狀腺功能亢進大鼠子宮內膜膠原纖維增生可能影響生育。另外，過量的甲狀腺激素可造成妊娠期大鼠黃體提前萎縮，進而導致早產[20]。T4誘導大鼠甲狀腺功能亢進時，子宮組織中MDA 水平升高，總超氧化物歧化酶活性降低，表明甲狀腺激素過量時子宮的抗氧化防御能力減弱[4]。

5.8%的甲狀腺功能亢進女性患者出現原發性或繼發性不孕[21]。過量的甲狀腺激素影響體內性激素的代謝分泌，造成月經和排卵異常，從而降低生育能力，甚至影響妊娠結局。甲狀腺毒癥時，性激素結合球蛋白水平升高，雌二醇清除率下降，睪酮和雄烯二酮合成增多，雄烯二酮向睪酮代謝的轉換增多，最終體內雄激素和雌二醇水平上升[22]。據報道，20%甲狀腺功能亢進女性出現月經紊亂，子宮內膜活檢證實甲亢期仍有排卵，但女性生育能力仍受到了不利影響[23]。甲狀腺功能亢進女性月經期、黃體期和卵泡期的LH 平均水平均高于正常者，卵巢儲備功能下降，但使用抗甲狀腺藥物治療后，LH 水平可下降至正常范圍，無需額外特殊治療[24]。妊娠期甲狀腺功能亢進和流產、先兆子癇、胎盤早剝及胎兒甲狀腺功能亢進有關，孕期服用抗甲狀腺藥物可使不良產科結局風險降低[25]。

2 甲狀腺功能異常對男性的影響

甲狀腺功能紊亂對男性生殖的影響目前尚無統一定論，越來越多的證據顯示甲狀腺激素在睪丸、精子及性功能中起重要作用。已經證實，睪丸中有TR蛋白的表達，甲狀腺激素通過基因或非基因效應調節睪丸功能[2]。T3結合間質細胞和支持細胞的核受體，激活基因轉錄和蛋白質合成。另外甲狀腺激素與位于精子細胞質膜、細胞質、細胞骨架和線粒體中的非核受體結合，促進環磷酸腺苷合成和Ca2+釋放，最終影響精子運動。鑒于這些結果，甲狀腺功能的改變可以影響男性生殖能力。

2.1 甲狀腺功能減退

男性甲狀腺功能減退導致的生殖障礙主要集中在睪丸和性功能，特別是對精子發生、形態的影響。

幼鼠缺乏甲狀腺激素會造成睪丸重量減輕，發育延遲，從而影響精子的產生[26]。成年大鼠甲狀腺激素缺乏時精子量生成減少，精子頂體的完整性和線粒體活性下降[27]。此外，甲狀腺功能減退大鼠的睪酮水平下降，而精原細胞減數分裂、精子細胞和支持細胞黏附、精子釋放及血液-睪酮屏障的維持均需要睪酮[28]。KRASSAS 等[29]對甲狀腺功能減退男性的精液進行分析，發現畸形精子指數上升，精子形態受到顯著影響，但治療后形態可恢復。使用男性性健康表（SHIM）對44 例甲狀腺功能減退和71 例甲狀腺功能正常男性進行調查顯示，SHIM 評分與TSH 水平呈負相關， 37 例（84%）甲狀腺功能減退患者中SHIM 評分≤21分，存在不同程度的勃起功能障礙，而甲狀腺功能正常男性中只有24 例（33.8%），甲狀腺功能恢復后，SHIM 評分顯著增加[30]。

無論甲狀腺功能如何，成年男性患有弱精癥或畸形精子癥時，TPOAb 陽性率升高，TPOAb 可能影響男性精子功能，但TPOAb 是直接還是間接作用于精子的機制目前尚不清楚[31]。

2.2 甲狀腺功能亢進

甲狀腺激素過量對雄性的生殖影響主要表現在精子氧化應激增加、精子生成和活力降低及性功能障礙。甲狀腺功能亢進的雄性大鼠中，血清MDA 和一氧化氮濃度明顯增加，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性降低，谷胱甘肽含量降低，氧化應激增加，活性氧增多，而精子質膜中有大量雙鍵多不飽和脂肪酸，因此精子極易氧化受損[32]。有實驗表明，甲狀腺功能亢進大鼠的曲細精管直徑顯著減小，生精能力下降[33]。甲狀腺功能亢進狀態下FSH、LH 和睪酮水平下降，雌二醇水平增加，這些激素水平的變化對雄性的性欲及精子的產生具有不利影響[32]。

最近男性精子體外研究發現，在高濃度T4環境中，精子進行性運動能力下降[34]。一項前瞻性對照研究發現，甲狀腺功能亢進男性的精液量雖然未見明顯減少，但精子密度減小，精子運動受到明顯抑制，甲狀腺功能恢復正常后，精子密度和運動能力均得到改善或恢復正常[35]。有研究表明，和正常受試者相比，甲狀腺功能亢進男性出現頻繁早泄、勃起功能障礙、性欲減退和乳房發育[36]。

本文總結了在不同性別中不同的甲狀腺功能狀態和生殖之間的關系。甲狀腺功能紊亂影響女性月經、性行為、排卵、子宮發育、妊娠維持等；影響男性患者睪丸發育、精子生成、形態、運動及性功能，但甲狀腺功能恢復正常后，無論男女性，相關生殖影響均會得以恢復或改善。因此，所有生殖障礙疾病患者均需檢測甲狀腺功能，并維持功能正常。