動脈自旋標記成像用于輕度認知障礙研究進展

邱明娟，席 芊

(同濟大學附屬東方醫院醫學影像科，上海 200120)

輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)前驅期，患者尚未達到癡呆診斷標準[1]。我國老年人約20%患有MCI[2]。MCI轉歸具有高度異質性，44%患者可逆轉為正常人，10%～15%患者進展為AD，部分維持MCI狀態[3]。目前對于MCI的發病機制尚不明確，其中“血管功能障礙假說”備受關注[4]，即血腦屏障破壞、缺氧低灌注及血管內皮細胞代謝障礙使局部腦血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)減低，進而導致β-淀粉樣蛋白(amyloid β protein, aβ)和異常磷酸化微管相關蛋白(tau)等代謝產物過度積累，aβ可誘導腦血管功能障礙而進一步損傷大腦。高血壓病、糖尿病等血管危險因素與MCI發病密切相關[5-6]。動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)是一種可反映組織血流灌注情況的MRI技術，近年來逐步用于研究MCI患者腦血流灌注模式、MCI患者rCBF與認知功能的關系及評估MCI患者預后。

1 ASL概述

ASL技術利用射頻反轉脈沖磁化標記動脈血中的氫質子作為內源性示蹤劑而顯示腦血流灌注[7]，根據不同標記脈沖，分為連續式ASL(continuous ASL， CASL)、脈沖式ASL(pulsed ASL， PASL)及偽連續式ASL(pseudo continuous ASL, pCASL)。CASL和PASL的本質區別在于標記的空間范圍和持續時間不同。CASL信噪比較高，但對MR設備要求亦較高，臨床應用受限；而PASL受磁化轉移的影響較小，臨床應用更具優勢，但其標記時間短，導致信噪比和采集效率均較低。pCASL采用高頻脈沖，同時具備CASL和PASL的優點，目前廣泛應用于臨床。

多種成像方法可用于檢測腦血流灌注，包括動態磁敏感對比增強灌注成像、單光子發射型計算機斷層成像(single photon emission computed tomography, SPECT)及正電子發射體層成像(positron emission tomography, PET)等。PET測量rCBF準確率較高[8]，但存在需要外源性示蹤劑、有放射性傷害、價格昂貴及隨訪率低等不足。ASL具有安全無創、無輻射、可重復、操作簡單等諸多優點，以之獲得的腦灌注圖與SPECT檢測結果的準確率相似，而ASL對腦血流灌注異常減低區更敏感[9]，可超早期檢出神經退變跡象，直接反映大腦神經功能活動，用于隨訪監測疾病進展過程中的腦血流變化較臨床神經心理量表更敏感[10]，臨床適應范圍廣闊。采用ASL技術測量rCBF時，應考慮動脈通過時間(arterial transit time, ATT)的影響，后者與個體血流動力學相關，可能影響rCBF量化的準確性，還應重視部分容積效應及運動偽影等因素。聯合應用后處理技術可顯著提高ASL測量CBF的準確性[4]。

2 ASL在MCI中的應用進展

2.1 MCI患者rCBF變化 ASL廣泛用于橫向評估MCI及AD腦血流灌注變化。AD和MCI患者后扣帶回(posterior cingulate cortex, PCC)、楔前葉、枕葉、顳葉、額葉、頂葉、海馬及左側邊緣葉rCBF均減低，且AD患者顳葉、頂葉、額葉及眶額皮質rCBF下降較MCI患者更為明顯[1]。有學者[11]發現MCI患者左側海馬、右側杏仁核和右側基底核區rCBF增加，AD患者前扣帶回及右側邊緣葉呈高灌注；出現灌注改變提示早期神經退行性變導致rCBF失調，部分腦區高灌注可能與MCI及早期AD認知功能下降神經代償機制有關；但也有學者[12]認為上述結果可能是受試者人口特征、MCI臨床診斷標準、神經心理學評估手段、測量rCBF方法及干預措施等存在差異所致。主觀認知功能下降(subjective cognitive deline, SCD)為自我感知認知能力下降而神經心理測試表現正常，其作為MCI臨床前期越來越受到關注。有學者[13]采用ASL評價SCD及MCI患者腦血流灌注，發現其內側眶額皮質rCBF增加，殼核rCBF減低，且SCD患者記憶功能下降程度與額葉、顳葉及頂葉rCBF均呈負相關，SCD異常灌注腦區部分與MCI重疊。觀察SCD腦血流灌注模式對早期發現MCI有重要意義。

近年來，ASL逐步用于觀察癡呆相關危險因素對腦血流灌注改變的影響。AD家族史是癡呆的風險因素之一，有AD家族史的中年人右側上、中額葉皮質rCBF減低，且有AD母系家族遺傳史個體海馬及前額葉rCBF減低[14]。aβ異常積聚被認為是AD最具有特征性的病理改變。MATTSSOB等[15]發現aβ對rCBF的影響貫穿整個疾病周期：MCI早期階段aβ的影響以局部腦灌注下降為主，而在MCI晚期階段則以灰質體積減少為主，表明aβ積聚與血管功能障礙關系密切。載脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)基因是癡呆最強的風險基因[16]。APOE基因的多態性與遺忘型MCI(amnestic MCI, aMCI)的交互效應主要影響額葉、顳葉及扣帶回腦血流灌注，APOE基因不同亞型可特異性調控aMCI患者腦血流灌注，推測其可能通過增加相應腦區的腦血流灌注維持其功能完整性[17]。因此，ASL對預測有危險因素的個體及早期診斷認知功能障礙有重要價值。

2.2 ASL評估MCI患者rCBF與認知功能的關系 XEKARDAKI等[18]探討ASL預測認知功能完好的老年人早期認知心理衰退的可行性，結果顯示認知功能退化組和MCI組PCC血流灌注均較認知功能穩定組有所減低，認知功能退化組和MCI組腦血流灌注模式相似，即MCI患者rCBF變化與認知功能下降相關；隨訪認知功能穩定組，認知功能出現下降表現為PCC血流灌注減低，表明ASL可能是預測健康老年人向MCI轉化的有效工具。海馬體出現異常血流灌注變化早于海馬體萎縮，且MCI患者海馬體血流灌注增加與回憶、識別情景記憶功能呈正相關，PCC和額葉皮質血流灌注變化與執行功能相關[4]。MCI及AD早期患者楔前葉、頂葉和顳葉血流量下降程度與疾病嚴重程度、記憶功能減退相關[19]。因此，對于高度可疑認知功能障礙患者，應定期隨訪其PCC、顳頂葉血流灌注的變化，以預測病情進展。在腦網絡的相關研究中，有學者[20]聯合ASL和功能MRI(functional MRI, fMRI)研究AD大腦的改變，結果顯示AD患者認知相關腦區rCBF、腦功能活動及連接性發生異常，提示聯合ASL及fMRI對診斷AD有重要價值。GARDINI等[21]應用獨立成分分析發現MCI患者內側額葉、海馬旁回和海馬體功能連接增強，且功能連接異常腦區在一定程度上與血流灌注異常腦區重疊。可否應用ASL觀察MCI患者存在rCBF異常腦區間CBF的相關性，以描述不同腦區rCBF的共變特征并從不同角度探索神經功能失連接有待進一步證實。

2.3 ASL評估MCI患者預后 CHAPMAN等[22]發現通過有氧運動或認知功能訓練可增加全腦或局部大腦血流灌注，且腦血流量增加的程度與認知功能改善明顯相關。認知功能訓練可增加老年人前額葉外側區腦血流量，且rCBF增加程度與受試者執行注意任務時的認知能力提高程度相關[11]。此外，腦血流變化與疾病進展密切相關，早期MCI患者對藥物敏感，通過膽堿酯酶抑制劑治療可使部分腦血流量減低腦區的血流增加，且rCBF增加程度與AD評定量表——認知評分改善相關[4]。以上結果提示ASL技術可用于監測腦血流變化，評估認知訓練、藥物等相關治療對于改善認知功能的效果。

2.4 ASL鑒別診斷其他類型癡呆 ASL對鑒別AD和其他類型癡呆，探索AD及其他神經退行性疾病的交叉發病機制有重要意義。既往報道[7]指出，額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)與MCI患者的rCBF變化存在差異，相比正常人，FTD患者雙側額葉rCBF減少，PCC、楔前葉及頂葉rCBF增加，而MCI、AD階段PCC的rCBF均減低，提示采用ASL測量PCC的rCBF變化可能有助于鑒別FDT與MCI和AD。帕金森患者PCC、楔前葉及枕葉呈低灌注，與MCI腦血流灌注模式相似。路易體癡呆的影像學表現為除顳葉外全腦血流灌注普遍減低[1]，且路易體相關認知障礙患者枕葉及頂葉腦血流灌注減低與視覺空間功能受損及注意力下降相關[4]。皮質下缺血性血管性癡呆額葉、頂葉呈明顯低灌注，ASL測量rCBF可用于預測腦卒中患者向癡呆轉變[4]。

2.5 基于ASL的人工智能在MCI中的應用 人工智能大數據不斷發展，已廣泛應用于醫學領域。國內外學者將機器深度學習與影像學結合，采用不同算法診斷MCI、評估癡呆癥狀及預測MCI進展為AD等。KIM等[23]應用卷積神經網絡算法獲得灌注圖像，較傳統平均方法更好地抑制了ASL圖像的噪聲及運動或分割偽影等，腦血流灌注圖像質量更佳。WANG等[24]以支持向量機(support vector machine, SVM)方法分析ASL血流灌注圖像，發現基于多變量機器學習算法對精準量化大腦rCBF有重要價值。COLLIJ等[25]基于ASL血流灌注圖像的特征參數，通過SVM獲得MCI、AD及MCI轉化為AD的預測模型，結果顯示基于ASL的機器學習對鑒別MCI、AD及預測MCI轉化為AD的準確性尚佳，有助臨床早期精準診斷MCI與AD。

綜上所述，應用ASL技術觀察MCI患者腦血流灌注變化有助于闡明MCI發病機制，對早期診斷MCI、監測疾病進展、判斷疾病嚴重程度及評估治療療效有重要意義。目前ASL技術目前仍存在一定不足，相信隨著后處理技術的發展及人工智能研究的深入，ASL技術將在MCI中發揮更大作用。