芒果苷抗糖尿病作用研究進展

丁遠晴 劉琳霞 鄧 松 廖洪利

成都醫學院藥學院，四川 成都 610000

糖尿病是臨床上以高血糖為主要特點的體內代謝失調綜合征。糖尿病患病率越來越高，是世界各國都極其重視的一類疾病。目前，臨床上常用的藥物存在諸多不良反應。例如，磺酰脲類藥物常見的低血糖現象，雙胍類和α-葡萄糖苷酶抑制劑的胃腸道反應[1-2]，噻唑烷二酮類藥物的水鈉潴留副作用[3]。中醫藥治療糖尿病具有不良反應少、作用溫和持久和可延緩并發癥等優點[4]，因此，從中藥中尋找高效低毒的化合物成為抗糖尿病藥物研究的重要方向之一。

芒果苷(Mangiferin)分子式為C16H12O4，主要存在于漆樹科芒果的果實、葉、樹皮，百合科知母的根莖、地上部分，鳶尾科植物射干的花、葉等植物中。研究[5]表明，芒果苷具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、抗糖尿病等多種生理活性，由于安全性受到認可，對芒果苷的抗糖尿病作用的研究一直頗受關注。文章對近年來芒果苷抗糖尿病作用的研究進行綜述，以期為芒果苷的臨床應用和開發提供參考。

1 芒果苷對胰島β細胞的作用

1.1 芒果苷抑制胰島β細胞凋亡 研究表明[6-7]，高糖誘導的胰島β細胞凋亡主要機制是氧化壓力的升高，糖尿病患者由于高血糖極易引起氧化壓力水平高而導致胰島β細胞凋亡，使患者血糖繼續升高。雷莉妍等[8]以33 mmol /L 葡萄糖作用72 h 的INS-1細胞為研究對象，發現芒果苷可能通過降低細胞內氧化壓力，抑制高糖誘導的INS-1細胞凋亡，從而保護胰島β細胞。同時他們發現，芒果苷抑制胰島β細胞凋亡可能有以下兩種機制，一是芒果苷通過提高Bcl-2蛋白表達和降低Bax蛋白表達作用，抑制INS-1細胞凋亡；二是芒果苷通過降低高糖作用下INS-1細胞內ROS及MDA水平作用，抑制INS-1細胞凋亡。

唐紹微等[9]選用腹腔注射1%STZ小鼠進行實驗，通過對芒果苷及其衍生物作用的糖尿病小鼠胰島進行觀察，發現芒果苷及其衍生物對胰島細胞凋亡有抑制作用，且衍生物的碳鏈越長抑制作用越明顯。

1.2 芒果苷促進胰島β細胞再生 芒果苷通過促胰島β細胞再生機制，使糖尿病患者血糖和葡萄糖耐受性增加。研究[10]表明，70%部分胰腺切除術后的小鼠在經芒果苷作用后胰島素水平升高、β細胞增生增強、β細胞增殖增加和β細胞凋亡減少。芒果苷可通過提高細胞周期蛋白D1/Cdk4復合體的活性，上調胰島β細胞周期調節因子，增加糖尿病患者的糖耐受。另有研究[11]表明，芒果苷可提高細胞周期蛋白D1和D2以及Cdk4的水平，并改善過表達p16 INK4a的胰島β細胞的增殖速率，從而誘導β細胞增殖。

1.3 芒果苷的抗氧化作用 氧化應激可損害胰島β細胞功能。研究發現[12],腹腔注射STZ(55mg/kg)的大鼠經芒果苷作用后，體內維生素C、維生素E水平提高，自由基的非酶抗氧化狀態增強，氧化應激反應有效降低。同時，芒果苷可升高GSH水平，穩定內源性抗氧化系統，降低脂質過氧化物(LPO)水平，從而使細胞免受LPO的毒性作用。

2 芒果苷抑制α-葡萄糖苷酶

研究[13]表明，芒果苷對α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用，可顯著降低血糖水平。何榮等[14]通過在體外研究芒果苷對α-葡萄糖苷酶的抑制作用發現，酶動力學實驗結果顯示芒果苷具有很好的α-葡萄糖苷酶抑制劑活性，且與阿卡波糖作用方式一致，通過與底物PNPG競爭奪取α-葡萄糖苷酶上的結合位點抑制其活性。

3 芒果苷改善胰島素抵抗

3.1 芒果苷對脂質水平的影響 胰島素抵抗是指胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，使得機體血糖升高。STZ (35 mg/kg)注射輔以高脂高糖飲食引起糖尿病的大鼠經芒果苷作用后可通過增加脂聯素水平，調節脂質分布，使脂肪水平恢復正常，從而改善胰島素敏感性。另外，芒果苷可糾正血清脂質的干擾水平，使TNF-α降低和脂聯素升高，從而改善胰島素抵抗[15]。

另有學者[16]選用C57BL/KsJ+/+(野生型) 和C57BLKsJdb/+(db/+) 妊娠期小鼠，研究芒果苷對妊娠期糖尿病的改善作用，發現芒果苷可使妊娠期糖尿病小鼠的血糖、總膽固醇、甘油三酯和脂蛋白水平顯著降低。且芒果苷可顯著提高妊娠期糖尿病小鼠的胎兒存活率、胎重、冠尾長度和胎盤重量。

3.2 芒果苷通過CD36改善胰島素抵抗 周良等[17]以WKY大鼠和SHR大鼠為研究對象，隨機分為對照組、果糖組和用藥組，對照組采用自由飲水，果糖組自由飲用10%果糖水溶液，用藥組采用自由飲用10 %果糖水溶液以及芒果苷(15 mg/kg)灌胃。結果顯示芒果苷可明顯改善高果糖所致WKY大鼠胰島素抵抗，對SHR則無改善作用，提示芒果苷改善胰島素抵抗可能與其調控CD36相關信號通路有關。

3.3 芒果苷通過PPAR途徑改善胰島素抵抗 王曉婷等[18]研究知母鹽制后增量成分對HepG-2細胞葡萄糖消耗的影響，結果顯示芒果苷使正常的HepG-2細胞葡萄糖消耗增加，并對胰島素抵抗的HepG-2細胞的葡萄糖消耗量作用明顯。張俏等[19]發現芒果苷可顯著降低HepG-2細胞和C2C12細胞內的游離脂肪酸和甘油三酯水平，并顯著增加過氧化物酶體增值物激活受體α(PPARα)、肉毒堿棕櫚?；D移酶1(CPT1)及脂肪酸轉位酶(FAT/CD36)的蛋白表達。利用 siRNA 干擾沉默PPARα基因，實驗結果發現，瞬時轉染后的 PPARα、GLUT4 及其 CPT1、CD36 的表達明顯受到抑制(P< 0.05)，進一步證明芒果苷增加葡萄糖的消耗、脂肪酸的氧化并改善胰島素抵抗是通過 PPARα 通路來實現的。

Ashok等[20]選用腹腔注射STZ(50 mg/kg)誘導的糖尿病大鼠，研究關于芒果苷通過增加PPARγ和GLUT4的表達來改善胰島素抵抗，分子對接結果表明，經過芒果苷的處理，PPARγ和GLUT4的蛋白表達水平升高，PPARγ激活顯著改善胰島素敏感性和糖尿病大鼠的血糖濃度。

3.4 芒果苷可通過AKT/GLUT4通路增加葡萄糖消耗 馬潔桃等[21]將大鼠L6細胞經過高糖培養后分為空白對照組、芒果苷組(20 μg/L、60 μg/L、180 μg/L)、胰島素陽性對照組(INS，100nmol/L)，研究發現，芒果苷可促進L6細胞對葡萄糖消耗；通過對GLUT4蛋白表達檢測，芒果苷可使實驗動物體內GLUT4的表達量增加， L6細胞的細胞骨架和細胞膜上GLUT4分布增多。另外,芒果苷使細胞AKT激酶活性明顯增加，與胰島素作用相當。由此可知，芒果苷可能通過AKT/GLUT4通路增加葡萄糖消耗，從而改善胰島素抵抗的調節。

4 芒果苷促進糖酵解過程

4.1 芒果苷對乙二醛酶的上調作用 糖尿病患者體內高濃度甲基乙二醛會使晚期糖基化終末產物產生積累[22]。研究[23～24]顯示，血漿中總羰基水平和晚期糖基化終末產物水平與胰島素抵抗指數均存在顯著性相關。劉耀武等[25]通過研究芒果苷對STZ(55mg/kg)腹腔注射誘導的糖尿病大鼠的作用，發現芒果苷可通過提高乙二醛酶1活性，預防STZ誘導的糖尿病小鼠腎病。另外，針對芒果苷對大鼠系膜細胞的體外培養乙二醛酶1活性的影響的研究，發現芒果苷預處理可阻止高糖培養引起的乙二醛酶1活性下降。

劉耀武等[26]選用STZ(55 mg/kg)腹腔注射誘導的糖尿病大鼠，對乙二醛酶1的活性和蛋白質表達進行研究，發現乙二醛酶1在糖尿病大鼠海馬體中活性和蛋白表達均顯著降低，而芒果苷可顯著增強乙二醛酶1活性，并且可使糖尿病大鼠的海馬體谷胱甘肽水平回升。因此，芒果苷不僅能上調乙二醛酶1活性，還能回升谷胱甘肽水平，從而使甲基乙二醛代謝提高，使晚期糖基化終末產物減少。

4.2 芒果苷對糖酵解酶和線粒體的影響 據報道[27]，肥胖和糖尿病病理作用會使糖酵解過程受阻。有學者對高糖培養下的C2C12細胞以及高脂喂食的C57BL6/J野生型小鼠進行研究[28]，發現芒果苷可增加葡萄糖-6-磷酸、F-1、6-二磷酸酯、3-磷酸甘油酸酯和磷酸烯醇丙酮酸水平，上述產物為糖酵解途徑中的代謝中間產物，說明芒果苷可顯著增加糖酵解通量。

丙酮酸的清除有兩種途徑，一是可通過無氧途徑被乳酸脫氫酶(LDH)轉化為乳酸鹽，二是通過有氧途徑進入TCA循環進行代謝。芒果苷可使實驗動物產生的乳酸明顯減少，表明其對丙酮酸的清除增加是通過線粒體中的TCA循環途徑。此外，芒果苷可誘導線粒體基因的mRNA和轉錄因子，使線粒體氧化能力上調，加速糖酵解過程[27]。

5 芒果苷抗糖尿病并發癥

糖尿病可引起多種并發癥，長期血糖增高會損傷血管并危及心、腦、腎、眼睛等，在糖尿病治療過程中，預防糖尿病并發癥十分重要。

糖尿病性心肌病是糖尿病并發癥之一，有學者[29]研究芒果苷對STZ(45 mg/kg)靜脈注射誘導的糖尿病大鼠心肌損傷保護作用機制，發現其對心肌損傷保護作用與抑制 AP-1 的活化，進而下調TGF-β1、FN有關。

糖尿病常使患者體內脂質水平上升，研究[30]發現，Ⅱ型糖尿病動物模型KK-Ay小鼠在經芒果苷作用后，血液膽固醇和甘油三酸酯水平明顯降低，說明芒果苷對Ⅱ型糖尿病中的高血脂癥有益。

芒果苷還可以通過激活 AMPK-mTOR-ULK1 信號通路增強自噬，保護足細胞功能，阻止糖尿病腎病的進一步發展[31]。另有研究[32]表明，STZ(53 mg/kg)誘導的糖尿病腎病大鼠，經芒果苷作用后，可增強其腎臟細胞的抗氧化功能，減輕自由基對腎臟損傷，起到保護腎臟的作用，其機制可能與調節腎臟基底膜和EC代謝作用的TGF-β，MMP-2，TIMP-2有關。

6 小結

糖尿病的病因十分復雜，中醫藥是防治糖尿病的重要手段之一[33]。天然產物芒果苷可通過保護胰島β細胞、抑制α-葡萄糖苷酶、改善胰島素抵抗及促進糖酵解等多種機制發揮抗糖尿病作用。這些研究結果表明，芒果苷在抗糖尿病領域具有重要開發價值，但由于溶解性不佳等原因，限制了芒果苷的臨床應用。

此外，芒果苷的結構改造是一個值得重視的研究方向。研究[34]發現，隨著芒果苷衍生物碳鏈的逐漸延長，其降糖效果逐漸增強。綜上，通過對芒果苷抗糖尿病作用的深入研究，并同時加強結構改造、增溶研究等，以期為芒果苷及其衍生物的開發和利用提供理論基礎，進一步促進芒果苷的臨床應用。