阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對甲狀腺功能的影響及機制研究

李曉鳳，陳成，劉冀

（1.青海大學，青海 西寧 810016；2.青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000）

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 （obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS） 作為一種具有潛在致死性的睡眠呼吸疾病，其患病率在成人中為2%～4%，5年死亡率11%左右[1-2]。OSAHS與甲狀腺功能減退癥在癥狀和體征方面存在很多相似之處，如肥胖、疲勞、性欲降低、情緒低落、注意力不集中、打鼾、出現失眠癥等，由此可帶來很大的誤診風險，因此明確OSAHS與甲狀腺功能之間的關系顯得尤為重要。該文就當前OSAHS對甲狀腺功能的影響及其影響機制的研究進展進行綜述。

1 OSAHS對甲狀腺功能的影響

關于OSAHS對甲狀腺功能的影響，早在1996年WINKELMAN 等[3]觀察103例OSAHS患者的甲狀腺激素活性，其中只有3例患者甲狀腺激素活性低，認為在沒有與甲狀腺功能減退癥相符的臨床癥狀的情況下，OSAHS患者不需要對血清促甲狀腺激素 （thyroidstimulating hormone，TSH）和甲狀腺素水平進行常規評估。近20年來，雖然國內外學者就OSAHS對甲狀腺功能的影響開展多項臨床研究，但研究者得出的結論卻并不統一，關于OSAHS對甲狀腺功能是否存在影響，以及OSAHS患者是否應行甲狀腺功能檢測目前尚存在爭議。

一部分研究者認為OSAHS對甲狀腺功能不存在影響。郭彥紅等[4]開展的一項前瞻性研究發現，OSAHS患者與非OSAHS患者的甲狀腺功能無差異。都建蘋等[5]收集華西醫院行整夜睡眠呼吸監測及甲狀腺功能檢查的400例住院患者相關數據，發現非OSAHS組患者甲狀腺過氧化物酶抗體 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 陽性率高于OSAHS組，但重度OSAH組的游離三碘甲腺原氨酸 （FT3） 水平與非OSAHS組及輕度OSAHS組無統計學差異。由于該研究只納入住院患者并且排除既往存在甲狀腺疾病史的患者，造成門診和部分OSAHS 合并甲狀腺功能減退患者的流失。

另一部分研究者認為OSAHS 可引起甲狀腺功能減退，其中以亞臨床甲狀腺減退多見。BAHAMMAM 等[6]在沙特阿拉伯進行一項前瞻性研究，研究者對睡眠障礙中心所有接受整夜睡眠監測的271例患者測量游離甲狀腺素 （FT4） 水平，發現在OSAHS患者中新診斷的甲狀腺功能減退癥的患病率為0.4%，亞臨床甲狀腺減退的患病率為11.1%；在非OSAHS患者中，新發甲狀腺功能減退癥的患病率為1.4%，亞臨床甲狀腺減退患病率為4%。該研究考慮到短暫性甲狀腺功能減退的可能，并在12 周后再次對大多數患者進行甲狀腺功能檢測。隨后OZCAN[7]、ZHANG[8]、李樹奇[9]、張仙強[10]及KUCZY?SKI 等[11]的研究得出相似的結論。PETRONE等[12]在之前探索OSAHS對甲狀腺功能影響的基礎上進一步研究了持續性正壓通氣，治療對糾正OSAHS相關性甲狀腺功能減退的意義，發現嚴重夜間低氧血癥的OSAHS患者可出現非甲狀腺疾病綜合征 （nonthyroidal illness syndrome，NTIS），且經CPAP 治療后患者的甲狀腺功能可恢復。

對比當前研究會發現，支持OSAHS對甲狀腺功能存在影響的研究者占多數，且研究樣本量大，采用的臨床指標更具有代表性。該研究得出結論：OSAHS對甲狀腺功能存在影響，以引起甲狀腺功能減退多見。鑒于OSAHS患者中甲狀腺功能減退發生率確有升高，而甲狀腺激素療法具有耐受性好且價格低廉的優點，OSAHS患者行甲狀腺功能檢測在臨床實踐中具有重大意義。雖然當前研究在很多方面取得重大研究進展，但是在排除性別及年齡重疊所引起的OSAHS患者甲狀腺功能減退癥患病率提升、種族、地域及甲狀腺功能評估指標等方面仍有很大研究空間。

2 OSAHS患者甲狀腺功能異常的發生機制

OSAHS 導致甲狀腺功能異常的病理生理機制中，間歇性缺氧為重要環節，OSAHS患者甲狀腺結構改變、炎癥反應及交感與副交感神經興奮性改變均與此相關。另外，肥胖、外周脫碘酶活性改變與生物鐘紊亂也在OSAHS相關性甲狀腺功能異常中扮演重要角色。

2.1 OSAHS-低氧-甲狀腺功能異常

OSAHS患者在睡眠過程中出現的間斷性氣道阻塞導致其特征性低氧，即慢性間斷性低氧。機體長期供氧不足可損害人體多個系統，例如內分泌系統、心血管系統、神經系統、泌尿系統，而垂體和甲狀腺的代謝率高、氧耗高，因而更易在低氧狀態下出現功能紊亂。

2.1.1 OSAHS-低氧-HPT軸結構異常-甲狀腺功能異常低氧可直接損傷下丘腦-垂體-甲狀腺軸 （hypothalamo-pituitary-thyroid axis，HPT） 結構。熊俊偉等[13]以小鼠為研究對象并模擬OSAHS患者缺氧方式，發現慢性間歇性缺氧可使小鼠促甲狀腺激素釋放激 素 （thyroid-stimulating hormone releasing hormone，TRH） 、TSH、T3、T4均降低，另外他們在電鏡下觀察到接受慢性間歇性缺氧的小鼠下丘腦室旁核周部分及視前內側區神經細胞線粒體固縮，少量神經纖維可見沃勒變性，甲狀腺濾泡細胞縮小、線粒體固縮、內質網和高爾基復合體腫脹。該研究在結構層次上證實OSAHS對甲狀腺的影響，但是由此引起的甲狀腺激素的生成和降解等變化是短暫的，當低氧糾正后，OSAHS患者的甲狀腺功能常可以恢復。

2.1.2 OSAHS-低氧-交感神經興奮-甲狀腺功能異常OSAHS特有的慢性間斷性低氧無論在清醒或者睡眠狀態下都可引起患者交感神經興奮性增加，而由慢性間斷性低氧引起的交感-迷走神經活性改變參與OSAHS的病理生理過程[14]。OSAHS患者長期慢性間歇低氧還可通過氧化應激反應引起頸動脈體功能改變，進而腎上腺髓質分泌功能異常，引起交感神經興奮性增強。這與鄒海濤[15]的研究結論一致。眾所周知，甲狀腺接受交感與副交感雙重神經支配，而交感神經抑制甲狀腺激素的分泌。由上可見，長期慢性間斷性低氧可引起OSAHS患者交感神經興奮性增加，從而導致甲狀腺激素分泌減少。

2.1.3 OSAHS-低氧-炎癥反應-甲狀腺功能異常OSAHS患者慢性間斷性低氧除直接影響HPT軸外，還可使患者體內炎癥因子增加直接或者間影響機體免疫功能，導致甲狀腺功能異常。OSAHS患者反復長期的低氧-復氧過程可引起氧自由基的產生和炎癥反應，進而引起類似缺血再灌注樣的損傷，造成細胞及組織損傷，引起免疫系統的紊亂[16]。鄒海濤等[15]的研究結果與此相似。OSAHS患者機體長期處于慢性炎癥反應狀態，而慢性低度炎癥反應是自身免疫性甲狀腺炎的常見風險，例如橋本甲狀腺炎，這是TSH 升高的常見原因，并在OSAHS患者中高度流行。在一項對245例疑似OSAHS 但甲狀腺功能正常的患者進行的研究中，無OSAHS患者的橋本甲狀腺炎患病率為32.2%，而OSAHS患者為46.8%[17]，并且隨著OSAHS嚴重程度的惡化，橋本甲狀腺炎的患病率增加。

另外有學者認為，OSAHS患者長期慢性間斷性低氧首先引起免疫功能損傷，繼而導致體內炎癥反應，最終使患者甲狀腺功能受損。OSAHS患者由慢性間斷性低氧引起的氧化應激反應及活性氧簇集團數量升高作為免疫系統的信號分子，開啟并控制氧化還原敏感信號通路和轉錄因子，以上轉錄因子被激活后引起大量目標基因 （如炎癥因子和黏附因子）表達，進一步引起炎癥相關表現[18]。李正功等[19]的研究顯示，OSAHS 可損傷患者的免疫功能，導致機體在免疫防御、免疫監視及免疫自身穩定等方面的功能下降，從而導致一系列疾病如感染、腫瘤、甲狀腺功能異常等發生率的增高。

其實OSAHS患者無論炎癥反應發生在前還是免疫功能受損發生在前，無疑都共同通過炎癥反應導致甲狀腺功能異常。OSAHS 引起的免疫系統損傷與炎癥反應之間可相互作用，相互促進，最終指向同一個結果：甲狀腺功能異常。

2.2 OSAHS-肥胖-甲狀腺功能異常

最新研究表明，OSAHS 是一種慢性炎癥性疾病，OSAHS患者夜間反復出現的缺氧/復氧是全身炎癥反應的重要原因，而肥胖是由不同炎癥因子誘導產生的一種全身性慢性低度炎癥狀態，OSAHS 可誘導或者加重肥胖，加重患者體內炎癥反應。由于慢性炎癥與血清甲狀腺激素降低有關，疾病的嚴重程度反映在血清T3下降程度[17]。因此，OSAHS 合并肥胖患者甲狀腺功能異常的發病率常升高。

多項報道證實OSAHS與肥胖之間關系密切[20]。OSAHS 可以促進患者肥胖的進一步加重，這與OSAHS患者體內補體C3 增加導致糖代謝紊亂有關[21]。OSAHS 合并肥胖的患者體內脂肪分布與普通肥胖者不同，OSAHS 合并肥胖者以內臟脂肪增加為主，增加的內臟脂肪組織可引起體內炎癥因子的增加，而患者垂體功能抑制程度與疾病嚴重程度及炎癥反應程度有關[22]。同時內臟脂肪的堆積會限制膈肌運動，加重患者的低氧血癥，通過低氧途徑影響甲狀腺功能。其實脂肪組織可作為內分泌器官分泌炎癥因子，參與機體多種病理生理過程。由脂肪組織產生的不同介質可能潛在地引起全身和局部活性氧和反應性氮的增加[23]。因此肥胖本身與甲狀腺功能即存在聯系，肥胖人群中甲狀腺功能異常和甲狀腺自身免疫病的患病率升高，OSAHS 加重肥胖，同時促進甲狀腺功能異常的發生。

由上可見，肥胖既作為OSAHS的結果也作為OSAHS的原因參與OSAHS相關性甲狀腺功能異常的發生，炎癥因子 （如瘦素、腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 等） 在該過程中起橋梁作用。但目前缺乏關于參與OSAHS 合并肥胖患者甲狀腺功能減退的炎癥因子的臨床研究。

2.3 OSAHS-外周脫碘酶活性-甲狀腺功能異常

OSAHS 可下調外周脫碘酶活性使血液內甲狀腺激素水平異常，常見于非甲狀腺激素綜合征。非甲狀腺激素綜合征表現為甲狀腺功能參數異常，此時甲狀腺激素濃度常下降為甲狀腺功能減退水平，常預示患者不良預后，被認為是機體一種適應性反應或者不良代償反應。中重度OSAHS患者相比輕度及非OSAHS患者非甲狀腺激素綜合征的患病率更高，在非甲狀腺激素綜合征的一項橫向研究中已經得到證實[11]。目前研究顯示，OSAHS 引起的外周脫碘酶活性改變與該現象有關。PEETERS 等[24]研究發現與正常人比較，OSAHS患者中非甲狀腺激素綜合征的患病率更高，并認為慢性間斷性低氧下調脫碘酶1和增強脫碘酶3 滅活T3和T4參與此過程。OSAHS 引起外周脫碘酶活性改變的具體機制目前尚不明了，但外周脫碘酶活性與甲狀腺激素之間的關系卻是明確的。絕大多數T3是由T4經外周組織中的脫碘酶催化而來，而內環脫碘酶則將T4代謝為無活性的3，3'-，5'-三碘甲腺原氨酸γT3。OSAHS 引起的外周脫碘酶活性下調導致血液內T3降低。而因T3減少引起的能量消耗的減少對機體可能是有利的。目前還有人提出，其實OSAHS患者在長期低氧環境下下調外周脫碘酶活性也是機體的一種急性重度應激反應[25]。

2.4 OSAHS-睡眠、生物鐘紊亂-甲狀腺功能異常

OSAHS患者常出現夜間睡眠減少，夜間睡眠對甲狀腺激素分泌有重要影響。人類的睡眠包括2個部分，即非快動眼和快動眼睡眠。非快動眼睡眠分為3期：N1期、N2期、N3期。OSAHS患者N3期與快動眼期比例較正常水平降低，而N3期與快動眼期為睡眠過程中最重要的2個時期[26]。OSAHS患者夜間由于間斷性出現憋醒，睡眠時間縮短，出現生物鐘紊亂，生物鐘與內分泌系統關系密切。TRH、TSHF、T3和FT4都在循環中表現出晝夜節律，這與生物鐘轉錄調節有關[27]。已經有研究證明定性和定量睡眠改變可以增加TSH，而睡眠對夜間TSH分泌具有急性抑制作用，恢復睡眠后TSH 恢復至正常[28]。

OSAHS患者的睡眠及生物鐘紊亂還可通過影響患者的心理狀況從而導致甲狀腺功能異常。近年來不少臨床工作者開始關注OSAHS患者的心理健康問題，發現OSAHS患者存在焦慮、抑郁傾向，這與患者睡眠質量有關，睡眠質量差者焦慮抑郁評分結果更差[29]。焦慮抑郁以慢性應激方式影響HPT軸，使甲狀腺激素發生變化，該過程可能與神經、內分泌和免疫系統改變有關[25]。

綜上所述，OSAHS 主要通過引起低氧、引起或者加重肥胖、下調外周脫碘酶活性、打亂睡眠節律4個途徑導致甲狀腺功能異常。其實肥胖、反復低氧及高碳酸血癥、免疫損傷可共同通過炎癥途徑引起OSAHS患者甲狀腺功能異常[30]。而低氧可通過直接影響HPT、引發炎癥反應及影響交感神經活性3個途徑影響甲狀腺功能，可見低氧在OSAHS相關性甲狀腺功能異常中占據重要地位。同時也說明通過CPAP治療改善OSAHS患者低氧環境對OSAHS相關性甲狀腺功能異常治療有重要意義。

3 結論

隨著OSAHS的研究熱度提升，研究者們的關注也開始從OSAHS 本身轉移到OSAHS對各系統的影響方面。該文主要總結OSAHS對甲狀腺功能的影響及其影響機制的研究進展，得出以下結論：①OSAHS可引起甲狀腺功能異常，以臨床及亞臨床甲狀腺減退多見；②OSAHS患者甲狀腺功能異常的發生機制主要涉及4個方面：OSAHS-低氧-甲狀腺功能異常，OSAHS-肥胖-甲狀腺功能異常，OSAHS-外周脫碘酶活性-甲狀腺功能異常，OSAHS-睡眠及生物鐘紊亂-甲狀腺功能異常亂；③OSAHS患者行甲狀腺功能檢測具有臨床必要性。要使更多的醫務工作者及患者接受甲狀腺功能篩查，需要更多的臨床證據，這就要求更多的大規模、跨地域、科學嚴謹的臨床試驗及流行病學調查來實現。所有的醫學研究最終都將服務于臨床，明確影響機制也能為OSAHS相關甲狀腺功能異常的治療提供新思路。睡眠醫學是一門新興學科，而OSAHS作為睡眠醫學的一個重要分支，需要眾學者們共同努力去完善其生理病理機制、診斷標準。