男性代謝綜合征伴睡眠呼吸暫停患者血清代謝指標及脂肪因子變化

周斌 蔣曉真 陳蕊華 奚峰 秦玉蘭

上海市浦東新區人民醫院1內分泌科，2呼吸內科（上海201299）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是多種導致2型糖尿病和心血管疾病的代謝危險因素在個體內集結的狀態。MetS與睡眠呼吸暫停-低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）聯系密切，肥胖導致氣道脂肪過度堆積和頸部脂肪壓迫，可能是導致氣道狹窄的重要原因。OSAHS是指每晚7 h睡眠過程中呼吸暫停反復發作30次以上，或者睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥5次/h，并伴有嗜睡等臨床癥狀的一類臨床綜合征，它是多種全身疾病的獨立危險因素。由于MetS人群缺乏臨床癥狀，合并OSAHS的患者早期大多不重視鼾癥的出現，這類人群處于內分泌與呼吸科的交叉地帶，尚未受得臨床醫生的重視及早期預防。

本研究通過對健康志愿者、MetS伴或不伴OSAHS的男性患者進行臨床生化指標、脂肪因子及睡眠呼吸監測的測定和比較，探討合并OSAHS的MetS男性患者代謝指標及脂肪因子的變化及意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象由于OSAHS在男性中發生率更高，且女性的更年期性激素變化可能對體內代謝狀況和睡眠呼吸狀況產生影響，為了減少偏倚，故本研究入組的均為男性患者。根據中國2型糖尿病防治指南（2013年版）的MetS診斷標準，選取2014年3月至2015年12月在上海市浦東新區人民醫院門診就診的MetS男性患者99例（年齡），根據睡眠監測（PSG）分為單純MetS組（Met組，n=31，年齡32～65歲）和MetS合并OSAHS組（OM組，n=68，年齡29～64歲）。并選取既往無COPD病史、行睡眠監測后排除OSAHS的男性健康志愿者39例作為對照組（NC組，年齡30～59歲）。所有患者均簽署知情同意書。研究獲得上海市浦東新區人民醫院倫理委員會批準（圖1）。

圖1 研究流程圖Fig.1 Research flow chart

MetS診斷標準：具備以下5項組成成分中的3項及以上或全部者可診斷為MetS：（1）腹型肥胖：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg及（或）已確認為高血壓并治療者；（4）空腹 TG≥1.70 mmol/L；（5）空腹 HDL-C＜1.04 mmol/L。OSAHS診斷標準根據2011年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組診斷標準［1］：根據病史、體征和睡眠監測結果，臨床上有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡（epworth sleepiness scale，ESS嗜睡量表評分≥9分）等癥狀，查體可見上氣道任何部位的狹窄及阻塞，AHI≥5次/h；對于日間嗜睡不明顯（ESS評分＜10分）者，AHI≥ 10次/h或AHI≥ 5次/h，存在認知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病、和失眠等1項或1項以上OSAHS合并癥可診斷為OSAHS。MetS入組標準：（1）年齡18～ 65歲，男性；（2）符合MetS診斷標準。排除標準：（1）既往已確診為糖尿病的患者，近3個月曾使用或正在使用降糖藥、調脂藥；（2）糖尿病急性并發癥；（3）血壓≥160/100 mmHg者；（4）手術或其他應激情況下的患者；（5）合并嚴重肝腎功能損害者，合并嚴重心腦肺，血管疾病患者，合并甲狀腺疾病患者，合并各種急性感染性疾病患者；（6）中樞性睡眠呼吸暫停綜合征；鼻、口、咽、頸部疾患造成的睡眠呼吸暫停綜合征；（7）肢端肥大癥；慢性阻塞性肺疾病等。

1.2 一般資料由1名經過專科培訓的護士進行病史資料和臨床數據采集，收集研究對象的年齡（歲）、體質量（kg）、身高（cm）、體質量指數（BMI，kg/m2）、頸圍（cm）、腰圍（cm）、臀圍、腰臀比（WHR）、血壓、病程（年）、吸煙史、酗酒史。計算BMI及WHR。測量收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。

1.3 標本采集與處理所有入選對象檢查前禁食8～12 h以上，于第2天清晨7～8點肘靜脈抽取靜脈血，測定患者空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（INS）、糖基化血紅蛋白（HbA1c）、血脂［三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］、腎功能［肌酐（Scr）、尿素（BUN）、尿酸（UA）］。檢測方法：FPG（GOD-POD測定法）、HDL-C、LDL-C（均相酶比色法）、TG、TC、Scr（酶試劑測定法）、BUN（urease-GLDH法）、UA（F-DAOS法）（以上測定均使用Cobas 8000 C701 C502全自動生化儀及配套試劑，羅氏公司）。INS（電化學發光法）（Cobas 6000分析儀e601模塊化免疫分析系統及配套試劑，羅氏公司）。HbA1c（離子交換高速液體色層分析法）（HLC-723G7糖化分析儀及配套試劑，TOSOH株式會社）。同時另取6 mL靜脈血，3 mL放入普管，3 mL放入EDTA抗凝管，行3 000 r/min離心沉淀，分離血清、血漿，置于-70℃冰箱中保存，在抽血后6個月內進行集中測定血清hs-CRP，血漿瘦素（leptin，LEP）、脂聯素（adiponetin，ADP）、人攝食抑制因子-1（nesfatin-1，NES-1）、內臟脂肪素（visfatin，VF），使用酶聯免疫吸附法（ELISA法）檢測（無錫市東林科技發展有限責任公司），期間避免反復凍融。測定步驟及樣本含量計算按說明書進行，試劑盒組內差異＜10%，組間差異＜12%。

1.4 睡眠呼吸監測對所有入組對象行PSG監測，檢查前24 h內不能飲酒、喝濃茶及服用安眠藥，監測時不吸氧，全夜7～8 h連續測定：口鼻呼吸氣流、胸腹呼吸運動、血氧飽和度、體位、鼾聲、記錄AHI、夜間最低SaO2、ODI。

1.5 統計學方法使用SPSS 19.0統計軟件包進行統計分析。計數資料用卡方檢驗，計量資料經過正態分布檢驗和方差齊性檢驗后，數據符合正態分布者以表示，非正態分布數據以中位數（P25，P75）表示，并經對數轉換為正態分布進行統計，3組之間比較用One-way ANOVA行組間比較和趨勢檢驗。相關分析采用Pearson相關分析或Spearman相關分析。多因素分析采用二元logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組一般資料比較3組年齡差異無統計學意義（P＞0.05）；BMI、頸圍、腰圍、臀圍、腰臀比、SBP、DBP差異有統計學意義，NC組明顯低于Met組和OM組，且頸圍、腰圍、腰臀比在3組中呈逐漸升高趨勢（P＜0.01）。見表1。

表1 3組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics among three groups ±s

表1 3組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics among three groups ±s

注：與NC組比較，aP ＜0.05；與Met組比較，bP ＜0.05

分組NC組Met組OM組F值P值例數39 31 68年齡（歲）45±7 48±9 48±10 1.114 0.331吸煙［例（%）］11（28.2）21（67.7）a 36（52.9）a 11.522 0.003 BMI（kg/m2）22.58±1.90 25.84±1.90a 28.85±3.87ab 53.589＜0.001頸圍（cm）37.92±2.03 40.44±2.58a 42.02±3.34ab 25.512＜0.001腰圍（cm）82.92±6.12 91.84±7.18a 100.54±9.32ab 60.084＜0.001臀圍（cm）94.78±4.86 97.60±6.47 101.71±8.37 12.306＜0.001腰臀比0.88±0.05 0.94±0.05a 0.99±0.05ab 47.552＜0.001 SBP（mmHg）122.44±11.74 136.94±15.34a 136.49±15.00a 13.906＜0.001 DBP（mmHg）77.41±9.53 88.84±11.24a 87.40±10.49a 14.287＜0.001

2.2 3組的生化指標比較3組患者的FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c差異有統計學意義，在NC組、Met組和OM組中呈升高趨勢（P＜0.05）。OM組的TG和LDL-C顯著高于NC組和Met組，而Met組的TG顯著高于NC組，HDL-C低于NC組（P＜0.05）。3組的肌酐、尿素氮差異有統計學意義，OM組和Met組的尿酸顯著高于NC組（P＜0.05）。NC、Met和OM3組比較，CRP水平呈升高趨勢，且OM組顯著高于其他兩組；NES-1和和ADP呈下降趨勢；VF和LEP呈升高趨勢。其中，OM組的NES-1和ADP顯著低于其他兩組，LEP顯著高于其他兩組（P＜0.05）。睡眠監測顯示，OM組的AHI、ODI高于NC組及Met組，最低SaO2顯著低于其余兩組，差異有統計學意義。見表2。

表2 3組生化指標比較Tab.2 Comparison of biochemical indicators among three groups ±s

表2 3組生化指標比較Tab.2 Comparison of biochemical indicators among three groups ±s

注：與NC組比較，aP ＜0.05；與Met組比較，bP ＜0.05

分組NC組Met組OM組F值P值FPG（mmol/L）4.86±0.50 5.91±1.96a 7.17±2.27ab 19.510＜0.001 FINS（pmol/L）6.00±1.27 7.31±2.02 11.53±4.19ab 43.554＜0.001 HOMA-IR 1.29±0.28 1.85±0.52 3.63±1.65ab 54.495＜0.001 HbA1c（%）5.08±0.45 5.76±1.07a 6.86±1.81ab 21.53＜0.001 TC（mmol/L）4.53±0.67 4.66±0.82 4.98±0.98a 3.767 0.026 TG（mmol/L）1.06（0.84，1.34）2.88（2.56，5.54）a 2.12（1.41，2.91）ab 24.797＜0.001 HDL-C（mmol/L）1.14±0.21 0.93±0.17a 1.12±0.37b 5.754 0.004 LDL-C（mmol/L）2.58±0.58 2.52±0.83 3.31±0.91ab 14.440＜0.001分組LEP（ng/mL）VF（pg/mL）AHI（次/h）ODI 最低SaO2（%）NC組Met組OM組F值P值Scr（mmol/L）73.38±8.94 77.07±10.31 75.72±12.73 0.996 0.372 BUN（mmol/L）4.89±0.94 5.23±0.90 5.26±1.15 1.695 0.188 UA（mmol/L）0.34±0.06 0.39±0.10a 0.38±0.10a 3.025 0.052 CRP（mg/L）6.99±1.50 7.71±1.35 9.00±3.57ab 7.287 0.001 36.10（30.76，47.61）45.58（48.13，76.80）67.78（47.13，104.12）ab 16.499＜0.001 ADP（μg/mL）52.88±32.70 42.08±24.98 35.27±18.96a 6.219 0.003 NES-1（ng/mL）7.61±3.39 4.75±2.75a 3.04±1.65ab 41.210＜0.001 46.33（36.54，67.07）61.49（48.13，76.80）a 86.02（38.98，123.11）a 6.518 0.002 2.28±1.36 1.97±0.98 33.95±22.08ab 71.943＜0.001 3.82±4.09 3.81±3.26 43.43±28.76ab 64.801＜0.001 84.08±9.46 83.77±7.10 72.10±13.25ab 19.573＜0.001

2.3 BMI與各臨床參數的單因素分析138例入組對象中，采用單因素相關分析比較BMI、AHI與其他臨床參數的相關性，結果顯示，BMI、AHI均與SBP、DBP、臀圍、腰圍、頸圍、FPG、HBA1c、TC、TG、LDL-C、CRP、VF、LEP、ODI、AHI呈正相關，與ADP、NES、最低SaO2呈負相關。見表3。

表3 所有研究對象BMI、AHI與各臨床參數的相關性分析Tab.3 Associations of BMI and AHI with other clinical characteristics

2.4 MetS患者發生OSAHS的臨床影響因素99例男性MetS患者以是否存在OSAHS為因變量，年齡、BMI、頸圍、腰圍、FPG、FINS、HbA1c、TC、TG、LDL-C、CRP、NES、LEP、ADP為自變量，行二元Logistic向后條件回歸分析，結果顯示：腰圍、FINS、HbA1c、LDL-C升高和NES降低是MetS男性發生OSAHS的獨立提示因素（R2=0.744）。見表4。

3 討論

本研究中，男性MetS患者OM組的頸圍、腰圍、腰臀比、BMI都顯著高于單純的Met組。雖然血壓和Met組無顯著差異，但代表糖代謝的FPG和HbA1c及與心血管危險密切相關的LDL-C、空腹胰島素水平和HOMA-IR均顯著高于MetS組，提示了OM組患者的代謝異常情況更嚴重。

表4 MetS患者發生OSAHS的獨立影響因素Tab.4 Independent predictors of the occurrence of OSAHS in subjects of metabolic syndrome

MetS患者大多伴有超重/肥胖，更易發生脂肪代謝的紊亂和脂肪因子的異常。間歇性缺氧（intermittent hypoxia，IH）是OSA的一個標志性特征，IH導致胰島β細胞功能障礙和肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗，誘導內臟脂肪組織巨噬細胞向M1-促炎亞型分化，上調和分泌許多促炎性脂肪因子，并影響胰島素信號通路，加重脂肪組織功能障礙［2］。而脂肪因子的水平異常變化也可能對患者病情的嚴重程度和預后、疾病的診斷和治療效果的評價具有一定的提示意義［3］。

LEP主要由白色脂肪組織產生，它在飽腹感，食欲，調節食物攝取中起著重要的作用，并參與能量消耗，生育和動脈粥樣硬化的發生發展［4-8］。本研究中，MetS組的LEP水平較NC組無顯著升高，而OM組的LEP顯著高于其余兩組，提示了OSAHS患者更容易發生LEP抵抗和高瘦素血癥。有學者［9］認為間歇性缺氧是脂肪組織中LEP表達和釋放的有效刺激物。高瘦素血癥和LEP抵抗可能上調活性氧的生成，增加氧化應激和促進炎癥。

ADP被認為具有改善胰島素敏感性和對多種細胞具有抗炎和抗凋亡的作用［10-13］。在代謝異常的情況下，ADP會降低［14］。既往關于肥胖伴OSA兒童的研究［15］顯示，LEP和ADP水平主要與于中心性肥胖有關，在肥胖的兒童中不受OSA的影響。本研究中，ADP在MetS組中降低的并不明顯，但在OM患者中有顯著降低，它在OSAHS伴MetS患者中的降低可能與這類患者的肥胖程度和慢性炎癥水平更高有關。

NES-1是一種抑制食欲的多肽，是核結合-2肽（NUCB2）基因產物，可表達于中樞神經系統、垂體、胃、胰腺、皮下脂肪組織等［16-17］。動物研究［18］顯示，它可通過血腦屏障，在中樞系統直接影響LEP水平，介導LEP抑制食欲的效果。有研究［19］曾探索NSE-1與睡眠之間的聯系，并發現它和黑色素濃縮激素蛋白在參與調節快速眼動（REM）睡眠的中樞神經系統區域共表達，并可能縮短REM期。有研究［20］顯示：在OSAHS的患者中，MetS組的NES-1較單純的OSAHS者更低，但目前尚未有在MetS患者中，NES-1水平與OSAHS發病風險的相關性研究。本研究中，MetS的男性NES-1較NC組的更低，而在OM組中，這個值更低，且與是否發生OSAHS獨立相關，提示了它不但與脂肪代謝有關，且可能與機體缺氧密切相關。

VF是2005年由FUKUHAM在內臟脂肪組織中發現的一種脂肪細胞因子，具有促進葡萄糖的攝取及甘油三酯的合成等胰島素樣作用。VF可能是通過nampt/visfatin通路激活了沉默信息調節因子（silence information regulator-1，SIRT-1）（也被稱為長壽基因），在基因水平改善氧化應激、炎癥反應和胰島β細胞功能［21］。有學者認為，MetS人群的VF的水平較正常人群顯著降低；也有學者［22］認為，OSAHS患者VF與對照組無顯著差異。而本研究中，VF在Met組和OM組中均顯著升高，但回歸分析未顯示它和OSAHS的獨立相關性，提示了它可能是與肥胖有關，但與OSAHS的發生并不獨立相關。

總之，本研究結果顯示，MetS合并OSAHS的男性患者存在更嚴重的向心性肥胖、胰島素抵抗、異常的糖代謝以及更低的NES-1和ADP。NES-1的降低與MetS男性患者發生OSAHS具有密切的關系，MetS男性患者的脂肪因子的水平變化可能對其發生OSAHS具有重要的臨床提示意義。