羥苯磺酸鈣聯(lián)合氯沙坦鉀片治療早期糖尿病腎病的臨床研究

郭正勇 趙觀進 張宇 江波 許洪濤 張苗南京梅山醫(yī)院腎內科（南京0039）；南京鼓樓醫(yī)院腎內科（南京0008）

隨著糖尿病的發(fā)病率上升，糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）患病率逐漸增加，由DKD導致的終末期腎病（end stage renal disease ESRD）已成為我國慢性腎衰竭的主要病因之一［1］。糖尿病患者一旦腎臟受損，病變將持續(xù)且不可逆轉，因此早期發(fā)現(xiàn)，早期治療非常重要，但目前尚無精準針對DKD治療的藥物。許多研究證實ARB/ACEI類藥物可以延緩DKD進展，其主要作用機制是抗氧化應激，改善腎臟血流動力學［2-3］，但單用此類藥物使尿蛋白下降一定水平后不能更進一步降低，因此需要探尋新的藥物治療方法。DKD發(fā)病機制十分復雜，除上述機制外，炎癥反應及炎癥介質導致血管內皮細胞功能紊亂亦是DKD進展的重要因素［4］。羥苯磺酸鈣（calcium dobesilate，CaD）廣泛用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療，其主要機制是抑制炎癥狀態(tài)，改善血管內皮功能［5-6］。腎小球與視網(wǎng)膜血管同是微血管，治療糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物對糖尿病腎病理論上有效，因此，本研究旨在探討在氯沙坦鉀片治療基礎上，加用CaD是否有進一步降低尿蛋白、保護腎臟的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究經(jīng)南京梅山醫(yī)院藥事管理委員會和倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。選擇2018年2月至2019年6月在南京梅山醫(yī)院住院的138例早期糖尿病腎病患者為研究對象，將患者隨機分為兩組，其中對照組70例，治療組68例，兩組患者的一般資料如表1所示。兩組患者年齡、體質量指數(shù)（BMI）、血壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）、估算腎小球濾過率（eGFR）等一般資料經(jīng)檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between the two groups ±s

表1 兩組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between the two groups ±s

項目性別（男/女）年齡（歲）體質量指數(shù)（kg/m2）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）糖化血紅蛋白（%）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］對照組（n=70）38/32 57.84±8.67 23.42±2.32 135.83±12.35 77.15±7.43 8.42±1.56 105.56±12.34治療組（n=68）36/32 57.73±8.28 23.71±2.18 135.72±10.81 76.87±6.36 8.56±1.49 102.28±11.95 P值0.874 0.728 0.514 0.475 0.468 0.361 0.685

1.2 入選和排除標準糖尿病腎病患者入選標準：（1）按照2014年ADA糖尿病診療指南［7］確診的2型糖尿病患者；（2）3個月內至少2次隨機晨尿微量白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）≥ 30 mg，24 h尿蛋白150 mg～2 g；（3）眼底檢查提示糖尿病視網(wǎng)膜病變；（4）eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）；（5）既往無高血壓病史，血壓≤140/90 mmHg；（6）年齡18～70歲。排除標準：（1）非糖尿病腎病患者；（2）心、肝功能不全；（3）酮癥酸中毒、感染、發(fā)熱；（4）嚴重腦血管病；（5）出血性疾病及凝血性疾病；（6）妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 治療方法兩組患者均嚴格控制飲食、適量運動、接受口服藥物降糖或胰島素治療，對照組口服氯沙坦鉀50 mg，qd；治療組在對照組基礎上口服羥苯磺酸鈣膠囊500 mg，tid，療程均為2個月。藥物用法用量嚴格按照藥品說明書服用。羥苯磺酸鈣膠囊（商品名：昊暢），規(guī)格：每粒250 mg，批號：國藥準字H20030809，寧夏康亞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；氯沙坦鉀片（商品名：科素亞），規(guī)格：每片50 mg，批號：國藥準字J20130148，進口藥品注冊證號H20160397，Merck Sharp&Dohme Limited。

1.4 觀察指標與療效判定于治療前和治療后，分別對所有患者的血清肌酐（Scr）、內皮素-1（ET-1）、血管內皮生長因子（VEGF）、尿轉化生長因子-β1（TGF-β1）及8-羥基脫氧鳥嘌呤（8-OHdG）、尿白蛋白/尿肌酐比值（ACR）測定。用全自動生化分析儀檢測Scr，并計算腎小球濾過率（eGFR），用酶聯(lián)免疫分析法檢測血ET-1、VEGF、尿TGF-β1、24 h尿8-OHdG水平，TGF-β1、8-OHdG這兩項檢測值均用相應尿肌酐予以校正。使用放射免疫法測定尿微量白蛋白，再根據(jù)尿肌酐濃度、計算ACR比值。根據(jù)國家藥品監(jiān)測不良反應規(guī)定，觀察并記錄兩組患者治療期間藥物不良反應的發(fā)生情況。療效標準參考K/DIGO指南［8］：治療后的ACR水平＜30 mg/g，或比治療前至少降低50%，為顯效；治療后的ACR水平比治療前降低20%～49%，為有效；治療后的ACR降幅不足20%，或未減少，為無效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0軟件包進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，前后比較用配對t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血漿VEGF、ET-1、尿TGF-β1、24 h尿8-OHdG的結果兩組患者治療后的HbA1c、Scr、K+與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后的血漿VEGF、ET-1、尿TGF-β1、24 h尿8-OHdG、ACR值顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），且治療組和對照組治療后的上述指標比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者的臨床療效評價治療組患者的治療總有效率為83.82%，明顯高于對照組64.29%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 安全性評價兩組患者治療前后肝功能、糖化血紅蛋白等生化指標無顯著改變，未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應。

3 討論

微量白蛋白尿是DKD早期臨床表現(xiàn)之一，也是DKD患者心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素［9］，因此，控制微量白蛋白尿對延緩腎臟病進展，減少心血管事件發(fā)病率尤為重要。臨床上，ARB/ACEI類藥物是治療DKD最常用藥物，但一部分患者體內血漿醛固酮受到一氧化氮、內皮素、氧自由基等多種因素影響不能完全被阻斷［10］，導致單獨使用ARB/ACEI類藥物療效不佳。因此迫切需要尋找治療的新靶點，筆者擬探討在氯沙坦鉀治療基礎上聯(lián)合應用CaD對早期DKD治療效果。

表2 兩組患者血漿VEGF、ET-1、尿TGF-β1、8-OHdG的比較Tab.2 Comparison of serum VEGF and ET-1，urinary TGF-β1 and 8-OHdG between the two groups x ± s

表3 兩組患者的臨床療效比較Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

本研究結果顯示，CaD聯(lián)合氯沙坦鉀能有效降低早期DKD患者的尿蛋白，而且治療后，患者氧化應激以及內皮損傷標志物較前皆有顯著改善，治療組尿TGF-β1、8-OHdG水平下降更加明顯。氯沙坦鉀可同時降低出球小動脈和入球小動脈壓力，但擴張出球小動脈作用大于入球小動脈，此機制通過降低腎小球囊內壓，改善腎臟血流動力學，達到降尿蛋白，保護腎臟作用［11］。氧化應激和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）介導的腎小球硬化和腎間質纖維化是糖尿病腎病另一發(fā)病機制［12］，AGEs通過上調腎小管上皮細胞TGF-β1和血管內皮生長因子表達，加重氧化應激，最終導致腎小球硬化、腎小管間質纖維化［13］。8-OHdG是活性氧自由基攻擊DNA分子中的鳥嘌呤堿基第8位碳原子而產(chǎn)生的一種氧化性加合物，作為內源性因素對DNA氧化損傷作用的生物標志物，可評估體內氧化損傷程度和氧自由基水平［14］。本研究顯示氯沙坦鉀降低DKD患者尿TGF-β1、8-OHdG水平，其機制可能是氯沙坦鉀通過抑制TGF-β1表達，減輕DNA損傷，抗氧化應激，減少體內氧自由基實現(xiàn)的［15-16］。

炎癥反應和血管內皮細胞功能紊亂是DKD的重要病因。AGEs通過激活信號通路與其受體結合，導致血管內皮生長因子（VEGF）、血漿內皮素1（ET-1）等高表達，而VEGF、ET-1參與血管內皮損傷病變的發(fā)生和發(fā)展，被認為是血管內皮損傷標志物。VEGF和內皮抑素的平衡失調可能加速糖尿病腎病的進展［17］，改善血管內皮細胞功能和減輕炎癥反應可作為治療DKD的新手段。抗VEGF治療最早應用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，臨床效果明顯［18］，而腎臟微血管和視網(wǎng)膜血管的損傷常常同時存在，THEODOROS 等［19］研究顯示抗VEGF可明顯降低尿蛋白，周懿君等［20］報道單獨使用CaD能改善糖尿病腎病患者微炎癥狀態(tài)和血管內皮細胞功能。本組DKD患者中血清VEGF、ET-1水平高，而且與尿微量白蛋白呈正相關，在氯沙坦鉀治療基礎上加用羥苯磺酸鈣膠囊后，與對照組比較，聯(lián)合治療組患者VEGF、ET-1水平降低更為明顯，說明CaD聯(lián)合氯沙坦鉀能進一步改善血管內皮細胞功能和微炎癥狀態(tài)。其作用機制可能與其降低血管高通透性、改善微循環(huán)、減輕內皮細胞損傷、改善微炎癥狀態(tài)有關［21］。

綜上所述，單獨使用氯沙坦鉀和在此基礎上聯(lián)合應用CaD均能降低DKD患者ACR，但聯(lián)合治療組ACR明顯低于對照組，且血清VEGF、ET-1、尿TGF-β1及8-OHdG等水平下降更明顯，提示CaD聯(lián)合氯沙坦鉀能改善糖尿病腎病患者血管內皮功能、抗氧化應激、減少蛋白尿，且無藥物不良反應。本研究具有一定局限性，首先DKD診斷基于臨床表現(xiàn)及蛋白尿定量，易出現(xiàn)偏差，其次由于病例數(shù)量偏小，治療時間較短，長期效果有待進一步觀察。