硫化氫在心血管疾病中的研究進展*

徐明星，劉文秀，梁雨亭，趙德超

（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 心內科，黑龍江 哈爾濱 150001）

硫化氫參與調節心血管系統健康和疾病狀態，由胱硫醚β-合成酶（cystathionineβ-synthase, CBS），胱硫醚γ-裂解酶（cystathione γ-lyase, CSE）和3-巰基丙酮酸硫轉移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase,3-MST）酶參與內源性合成，其中在心肌中主要靠CSE發揮作用[1]。硫化氫通過多種機制在抑制心肌細胞的氧化應激和衰老過程中起重要作用，包括抗氧化、抗炎、抑制細胞凋亡、促血管生成、離子通道調節等[2]。研究表明[3-5]，硫化氫可能在心臟病中發揮細胞保護作用。本文將重點對硫化氫在心血管疾病中的研究情況進行綜述。

硫化氫是一種無色的酸性氣體，在過去被認為是對人體有毒有害的物質。而如今，在一氧化碳和一氧化氮之后，硫化氫被認為是生物體中第3 重要的內源性氣體分子[6]。它是具有中心生理和藥理作用的氣體遞質，在心血管系統的穩態中起著關鍵作用。在哺乳動物中，酶促硫化氫生物合成主要來源于半胱氨酸和同型半胱氨酸代謝，這是由于CSE、CBS 和3-MST/半胱氨酸氨基轉移酶作用所致[7]。在人類的心血管系統中，CSE 是主要的硫化氫生成酶，它主要在肝臟和血管/非血管平滑肌中表達。但在大鼠冠狀動脈中產生硫化氫的主要酶是3-MST。常見的硫化氫供體包括：硫氫化鈉、P-（4-甲氧基苯基）-p-4-嗎啉代二硫代磷酸等[8]。硫化氫可以調節自噬、氧化應激反應，在心血管系統中發揮重要作用。硫化氫是一種強抗氧化劑，并且對心臟系統有保護作用，被認為是響應氧化應激而產生的內源性還原劑[9-10]。硫化氫是一種高活性分子，很容易與其他化合物反應，至少可以與4 種不同的活性氧（reactive oxygen species, ROS）反應，例如：超氧自由基陰離子、過氧化氫、過氧亞硝酸鹽、次氯酸鹽等。硫化氫可以抑制ROS 的產生和維持線粒體功能，抑制心肌細胞凋亡和調節自噬。有研究觀察到硫化氫的保護作用與調節白細胞黏附、白細胞介導的炎癥、增加抗炎細胞因子、減少促炎細胞因子有關[11]。因此，硫化氫可能通過多種途徑參與心血管疾病，發揮一定的保護作用。

1 硫化氫與心血管疾病

心血管疾病是全球主要的死亡原因之一，其病死率遠高于包括腫瘤在內的其他疾病。在我國，伴隨著經濟的蓬勃發展，人民的生活方式、飲食習慣逐漸改變，人口老齡化日趨嚴重，心血管疾病的危險性愈加顯現。因此，探索心血管疾病的機制迫在眉睫。硫化氫對多種心血管疾病具有重要作用，如動脈粥樣硬化、高血壓、心肌損傷、心力衰竭等。

1.1 硫化氫與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種緩慢進展的心血管疾病，嚴重的動脈粥樣硬化病變是心臟病等缺血性疾病的高危因素。膽固醇沉積，脂質氧化，細胞黏附，血管炎癥，泡沫細胞積聚，平滑肌細胞遷移和斑塊鈣化都涉及病理過程的不同階段。越來越多的證據表明硫化氫有助于抑制動脈粥樣硬化的發病機制。文獻報道[12]在關于動脈粥樣硬化的臨床與實驗研究中，為檢測硫化氫的功能，研究人員收集54 例頸動脈內膜切除手術的患者，結果發現來源于患者頸動脈標本的動脈粥樣硬化病變部位的CSE 的表達主要在巨噬細胞、泡沫細胞和肌纖維母細胞中上調；給予動脈硬化飲食組小鼠硫氫化鈉后，可以抑制血紅蛋白-脂質相互作用，降低氧化血紅蛋白介導的內皮細胞黏附分子的誘導，破壞內皮細胞的完整性[12]。也有文獻報道[13]在ApoE 敲除所致的動脈粥樣硬化小鼠中，應用硫化氫供體后可減少動脈粥樣硬化斑塊面積，改善巨噬細胞浸潤、主動脈炎癥和血脂狀態。硫化氫可以通過半胱氨酸S-硫醇清除自由基，抑制氧化應激發揮作用，從而抑制動脈粥樣硬化[14]。在通過左頸總動脈部分結扎誘導的動脈粥樣硬化小鼠模型中[15]，硫氫化鈉的使用可以降低動脈粥樣硬化的嚴重程度，這可能是由于硫化氫上調血管緊張素轉換酶2 在頸動脈中的表達，從而將血管緊張素2 轉化為血管緊張素1 ～7。有報道稱內皮細胞敲除CSE 的小鼠，出現內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的加速發展，硫化氫供體治療后可逆轉此結果[16]。雖然動脈粥樣硬化是一種慢性全身性疾病，由多種原因參與其發生及發展，但硫化氫的特定作用可能有助于抑制動脈粥樣硬化形成。

1.2 硫化氫與高血壓

高血壓表現為動脈血壓升高并常常伴有靶器官損害，嚴重者可威脅生命。文獻報道硫化氫可以通過1 μmol/L 的去甲腎上腺素作用于大鼠的胸主動脈和門靜脈來緩解收縮的平滑肌誘導的血壓[17]。2018年NI 等使用硫氫化鈉治療自發性高血壓大鼠，以Wistar京都大鼠為對照組，尾袖法監測動脈壓，發現治療后自發性高血壓大鼠血壓降低[18]。2017年有文獻報道麻醉的Sprague-Dawley 大鼠體內靜脈注射硫化二鈉可以降低平均動脈壓，減慢心率[19]。2017年LI 等用維生素D3加尼古丁誘導4 周復制大鼠血管硬化模型，使用硫氫化鈉治療后，發現硫氫化鈉治療可防止壓力反射敏感性受損及劑量依賴性地改善血管硬化大鼠的敏感性[20]。作為內皮細胞衍生的松弛因子，硫化氫和一氧化氮對鈣動員有交叉作用[21]，能活化內皮型一氧化氮合酶[22-24]。因此，目前研究表明硫化氫有益于對高血壓病的治療。

1.3 硫化氫與心肌損傷

心肌損傷可由各種原因導致，包括：心肌缺血再灌注、慢性糖尿病、膿毒血癥、化療藥物的使用等。再灌注對改善缺血是必要的，但它也會引起不可逆的心肌損傷。新型硫化氫供體4-羧基苯基異硫氰酸酯能減少離體大鼠心臟的心肌梗死面積和改善室性心律失常[25]。有研究發現[26]，線粒體特異性硫化氫供體AP39 通過抑制線粒體通透性轉換孔開放和線粒體ROS 產生，能減少大鼠心肌缺血再灌注（I/R）損傷誘導的梗死面積。2016年，RAVINDRAN 等[27]研究發現硫化氫能減少離體心臟的I/R 梗死面積，降低心臟組織中肌酸激酶和乳酸脫氫酶的活性，并恢復線粒體功能障礙。除研究心臟心肌I/R 損傷的動物模型外，在心肌細胞的缺氧/復氧損傷模型中，硫化氫可通過減弱內/肌漿網應激來抑制大鼠心肌細胞H9C2的缺氧/復氧誘導的心肌細胞凋亡[28]。小鼠膿毒血癥模型證實硫化氫可下調炎癥因子和心肌損傷因子的表達[29]。亦有研究報道稱硫化氫在化療過程中具有心臟保護作用[30]。因此目前的研究證明硫化氫可能對心肌損傷的患者有改善疾病進展、優化生活質量、保護心臟功能的作用。

1.4 硫化氫與心力衰竭

由各種原因導致的血管功能障礙、細胞凋亡、進行性心臟肥大、心室擴張、心臟纖維化、血管功能障礙等的心臟重塑，可發展成為心力衰竭。在冠狀動脈左前降支左冠狀動脈結扎誘發心肌梗死后的心力衰竭模型中，硫氫化鈉抑制心肌細胞凋亡并改善心肌細胞線粒體功能障礙[31]。外源性硫化氫還通過維持線粒體膜電位和減少線粒體中ROS 的產生來抑制心臟細胞凋亡，并抑制異丙腎上腺素（ISO）誘導的心臟重塑[32]。心力衰竭時氧化應激增加，心血管系統中的血紅素加氧酶-1（HO-1）上調。HO-1 還可減少動脈粥樣硬化病變、缺血性心肌損傷和調節血壓，硫化氫通過上調HO-1 表達抑制體積超負荷誘導的慢性心力衰竭[33]。硫化氫對小鼠心肌梗死后的左心室肥大有益，其通過抑制氧化，增加線粒體生物合成和減少細胞凋亡來改善小鼠的缺血性心力衰竭[34]。2018年ZHANG 等[35]將硫化氫供體灌注到分離的搏動大鼠心房中，測量心房鈉尿肽（ANP）的分泌情況，發現硫化氫以劑量依賴性方式增加高彈性誘導的ANP 分泌并降低心房壓力。另外還有研究表明[36]，使用血液硫化氫水平調節劑，可減少脂質過氧化和保留線粒體功能，阻滯動物心力衰竭的發展。還有類似研究證明硫化氫和一氧化碳可協同通過血管內皮生長因子/環鳥苷酸途徑，減緩心臟功能障礙發展過程中的左心室重構和功能障礙進程以減輕心力衰竭的惡化[37]。孟艷霞等[38]發現硫化氫可以改善糖尿病大鼠的心肌纖維化。此外，在小鼠的動靜脈瘺誘導的心力衰竭模型中，硫代硫酸鈉通過增加硫化氫的產生部分地改善小鼠的心臟功能障礙[9]。因此，硫化氫在心力衰竭的發病機制中發揮積極作用。

2 硫化氫的研究意義

在過去的幾十年中，對硫化氫在心血管疾病的潛在治療作用和分子機制方面的研究取得了重大進展。硫化氫作為重要的內源性氣體遞質之一，與其他機制相互作用，直接或間接參與動脈粥樣硬化、高血壓、心肌損傷、心力衰竭等心血管疾病的發生、發展過程。在心血管疾病中硫化氫發揮保護作用的機制包括氧化應激應答的下調，線粒體功能的恢復，自體吞噬的調控，細胞凋亡的衰減。然而，該保護作用的證據許多來自動物和細胞模型，缺乏強有力的臨床證據。未來最緊迫的任務可能是臨床關于硫化氫對心臟保護機制的研究，明確硫化氫在心血管疾病中的調節機制，為后續治療提供更好的指導。