兒童咳嗽治療藥物研究進展

劉 璐,劉淑穎,張亞梅

(1.天津天獅學院醫學院，天津 301700； 2.天津諾禾致源生物信息科技有限公司，天津 301799)

1 兒童咳嗽的基本情況

咳嗽是一種呼吸道常見癥狀。支配氣管、肺C纖維受刺激可直接誘發咳嗽。對機械、酸敏感的有髓機械受體等受到刺激也可誘發咳嗽。當某些氣道、咽喉或食管上的迷走神經受到刺激時，可能導致咳嗽[1]。咳嗽具有清除呼吸道異物和分泌物的保護性作用。如果咳嗽不停，由急性轉為慢性，常給患兒帶來很大痛苦，如胸悶、咽癢、喘氣困難等。

咳嗽可伴隨咳痰。中醫理論認為，咳嗽的主要病因是“痰”。痰伏于肺，常因外感風邪、飲食不當或過于勞累、情志抑郁而引發，其中氣候變化的影響最為密切。肺主氣，司呼吸，是氣體交換的樞紐?？人詴r，肺部痰上升。若痰氣交阻，氣逆不利，肺的調節失常則導致呼吸困難。有時風邪犯肺，肺氣難以宣表。治療時，雖解表證，但風邪未盡，會造成咳嗽遷延不愈[2]。

我國咳嗽診治指南根據病程將其分為三類：3周內的為急性咳嗽；3～8周為亞急性咳嗽；8周及以上的為慢性咳嗽[1，3]。我國咳嗽指南明確了兒童慢性咳嗽病程為4周及以上[4]。

在我國各級醫院的兒科門診，因咳嗽就診的患者最為常見。2012年張莉[5]等人對廣東省中山地區2～12歲兒童進行了調查。結果顯示，2～12歲兒童慢性咳嗽的總患病率高達6.587%。其中，男童患病率為7.042%，女童患病率為6.091%。引起咳嗽的病理性因素還包括哮喘、支氣管炎、結核病等。我國兒童咳嗽發病情況調查結果表明，在0～14歲的城市兒童中，哮喘的患病率為1.54%，即有462萬兒童患病。支氣管炎患病率約占5%，肺結核的患病率為523/10萬左右[6]。

國家統計局2012年調查數據顯示：至2012年底，全國總人口為135 404萬人，其中：0～14歲(含不滿15周歲)兒童人口數量為22 287萬人，占總人口的16.5%[7]。龐大的人口基數以及高發病率推動了我國兒童藥市場的增長。

2 兒童咳嗽治療藥物情況

2.1 咳嗽藥的發展歷史

西醫治療最初為抑制咳嗽反射弧中某一環節，后直接抑制延髓的咳嗽中樞鎮咳。最新研究發現一些新的靶點，如：選擇性大麻素受體激動劑、前列腺素類合成抑制劑和速激肽受體拮抗劑、神經激肽受體拮抗劑及鉀通道開放劑、氯離子通道調節劑等[3]。

中醫對咳嗽的認識歷史悠久。《黃帝內經》對咳嗽的概念、病因病機、臨床辨證論治等有完整的記載，散見于《素問》《靈樞》諸多章節，廣涉三十余篇，并且特設《素問·咳論》。

在兒童止咳藥市場上，中成藥更具競爭優勢，因毒副作用小，成為患者和家長選購的主要原因。近年來，對中成藥劑型研究有很大的突破，出現了顆粒劑、口服液、泡騰片等，與以往相比，實用性和患者的依從性更高?；瘜W藥方面國內企業不占優勢，與外企的市場高占有率相比，很難形成獨家品種或劑型。而國內豐富的中成藥資源，加之政策扶持，一些藥企形成了獨家品種，獲得了很大的競爭優勢。

目前，對兒童用藥的開發均瞄準顆粒劑、口服液制劑等，因其服用方便、口感好、穩定性高。另外，顆粒劑和散劑還具有溶出速率快、藥效波動相對小的優點，已成為兒童藥市場的主導劑型。

2.2 藥物分類

止咳藥以鎮咳藥和祛痰藥為主，還有黏液溶解劑、蛋白分解酶抗組胺藥和支氣管擴張劑。

A.鎮咳藥[8]。(1)中樞性鎮咳藥：為阿片類受體及其類似藥物，最常用的藥物有可待因、美沙芬和噴托維林。(2)外周型鎮咳藥：包括局部麻醉藥和黏膜防護劑，如：那可丁、苯丙哌林、苯佐那酯等。

B.祛痰藥。包括黏液溶解藥、惡心性祛痰藥和黏液潤滑藥。

a.黏液溶解藥：如N-乙酰-L-半胱氨酸等半胱氨酸制劑和鹽酸溴己新。b.惡心性祛痰藥：如愈創木酚甘油醚等。c.黏液潤滑藥：如福多司坦、氨溴索和溴已新、桃金娘油等。

2.3 中醫中藥治療

《兒童咳嗽中西醫結合診治專家共識》[6]中表述了中醫對兒童咳嗽的論治思路。

A.外感咳嗽。外感多引發急性咳嗽。中醫治療多使肺氣向上宣發布散、皮膚腠理舒張，使風寒濕熱之氣從表而解。

風寒咳嗽癥狀多見咳聲頻作，痰稀色白。病人常伴有發熱、惡寒且舌苔薄白。治療應以疏風散寒、止咳宣肺為主。代表方為張仲景方劑三拗湯。也可選用通宣理肺口服液、通宣理肺丸等中成藥。

風熱咳嗽癥狀多為痰稠、色黃、難咳，病人發熱且多汗，并伴咽部紅腫、舌紅苔薄黃。治療以疏風清熱為主。常用藥材有桑葉、薄荷、炒杏仁、前胡、牛蒡子等。中成藥可選桑菊銀翹散、金振口服液等。

B.內傷咳嗽。其病程延綿，屬西醫慢性咳嗽類型。中醫認為發病多由外感咳嗽治療不當或五臟內傷引起。脾虛則濕聚，以此生痰，治療應從“痰”“虛”論治，健脾化濕為首要。此外，還需結合痰的色、質、量以辨治[6]。常用的中成藥有化痰散、二陳丸、養陰清肺口服液、槐杞黃顆粒、童康片等。

我國中醫典籍中關于咳嗽的辯證類型繁多。明代《景岳全書》以外感和內傷對咳嗽進行分類沿用至今[9]。中醫用臟腑名為不同的咳嗽分類，與西醫對咳嗽的解剖學研究結果不謀而合。

2.4 治療指南與治療流程

兒童咳嗽的治療要先明確病因，后對癥治療。特異性咳嗽應采用鎮咳藥與相關疾病的治療藥同時使用，做到標本兼治。對病因不明確的患兒，可進行經驗性對癥治療，在使用祛痰止咳藥物的同時，積極查找病因。

A.急性咳嗽的診斷與治療。以對癥治療為主，診斷時應區分是否伴有重癥疾病，再根據病史、體格檢查等相關內容進行診斷。常見原因有普通感冒和急性氣管---支氣管炎。

B.亞急性咳嗽的診斷與治療。亞急性咳嗽的常見原因有：感染后咳嗽、咳嗽變異性哮喘、支氣管炎及上呼吸道咳嗽綜合征。治療時，應確定是否有呼吸道感染。治療無效時，先根據慢性咳嗽治療流程進行診斷之后，再考慮其他病因。

C.慢性咳嗽的診斷與治療。要明確病因，若病因不明，需以經驗對癥治療。若治療后咳嗽癥狀無明顯緩解，應重新評估。對非特異性慢性咳嗽的診治應注意隨訪和再評估[1]。

3 兒童止咳藥重磅品種

兒童在生理上與成人有較大的差別，其機體對藥物的代謝特點也不同于成人。2008---2009年，美國食品與藥物管理局(FDA)、澳大利亞藥品管理局、加拿大衛生部及英國藥品和健康產品管理局均提出建議：感冒咳嗽藥不能用于嬰兒和兒童，并限制藥房對6～12歲兒童銷售。由于兒童止咳中成藥的毒副作用小、口感豐富，得到越來越多家長的認可。

A.鹽酸氨溴索口服液。在國家食品藥品監督管理局網站，可查到的批號有42個，其中上海勃林格殷格翰藥業有限公司生產的鹽酸氨溴索口服溶液(商品名：沐舒坦)占據了大部分市場份額。

B.小兒肺熱咳喘口服液。為黑龍江葵花藥業股份有限公司的獨家中藥保護品種，藥味組成有麻黃、苦杏仁、石膏、金銀花、連翹、知母、黃芩、板藍根、麥冬、魚腥草，輔料為苯甲酸鈉、甜蜜素。

C.小兒消積止咳口服液。為魯南厚普制藥有限公司的獨家中藥保護品種，藥味組成有山楂(炒)、檳榔、枳實、枇杷葉(蜜炙)、瓜蔞、萊菔子(炒)、葶藶子(炒)、桔梗、連翹、蟬蛻。

D.肺力咳合劑。為貴州健興藥業有限公司的獨家中藥保護品種，藥味組成有黃芩、前胡、百部、紅花龍膽、梧桐根、白花蛇舌草、紅管藥。

4 兒童止咳藥的市場分析

目前，止咳藥市場較為穩定，以非處方藥(OTC)為主。占有率居高的多為口服液或顆粒制劑。品種有：京都念慈庵總廠的蜜煉川貝枇杷膏、胡慶余堂藥業的強力枇杷露、葵花藥業生產的小兒肺熱咳喘口服液與太極集團的急支糖漿等。此外，百令膠囊、肺力咳合劑等藥也越來越被市場接受[10]。

目前，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)正在審評的20個中成藥中，止咳藥占2個，其中一個為兒童止咳藥(小兒麻龍止咳平喘顆粒)[11]。

5 結論與展望

目前，我國兒童止咳藥市場仍有很大空間，兒童專用劑型規格有待提高。另外，中醫中藥較西醫的優勢顯著，可從根源治療，減少復發次數，有效抑制、緩解咳嗽痰喘癥狀，避免西藥治療的耐藥性和副作用等。與成人用藥相比，目前兒童用藥研發還存在臨床試驗難度大、用藥人群較成人少、開發周期長、利潤低、成本高和藥物評價難度大等困難。一旦成功上市，較易形成獨家品種。目前，國家對兒童用藥研發的積極鼓勵政策極大地刺激了藥品企業的研發熱情，中成藥將在兒童止咳藥的市場上占據更大的份額。