有氧運動聯合認知訓練干預老年人輕度認知功能障礙的作用

鄭妍 陳桂秋 馬思慧 王學菊

(1吉林大學體育學院，吉林 長春 130021；2吉林大學中日聯誼醫院病理科；3日本學術振興會外國人特別研究員；4日本早稻田大學體育科學研究科)

人口老齡化趨勢在全球范圍內日趨加重，中國已經進入老齡化社會，成為世界上老年人口數量最多，且增長速度最快的國家之一。2017年國家統計局數據顯示，我國60歲以上人口已經超過2.4億，占比高達17.3%〔1〕。以認知功能退行性變為主要特征的腦老化問題顯得特別突出，其進行性風險是發展為阿爾茨海默病(AD)。2018 年已有570萬在世的美國人診斷AD，預計到2050年將有1 380萬人受到影響，AD將成為世界性的公共衛生問題〔2〕。目前，治療AD還沒有有效的方法，大多數藥物都不能改善AD患者的認知功能。

老年人從正常腦老化發展到早期AD之前，有一個認知功能損害的過渡階段，被稱為輕度認知功能障礙(MCI)，主要表現為認知功能下降，可累及記憶、執行功能、語言運用、視空間結構等一項或多項功能，但對日常生活能力沒有明顯影響〔3，4〕。資料顯示，15%～20%的老年人患有MCI，每年有10%～40%老年MCI患者發展為AD，約有44%的老年患者3年后轉化為AD，比普通人高出10倍〔5，6〕。MCI是發展為AD的高危因素，也是國際上公認的預防AD的最佳階段〔7，8〕。因此，對MCI進行早期診斷、早期干預，可有效預防AD的發生和發展。近年來，運動改善正常老年人和患MCI老年人認知功能的研究已成為研究的熱點之一，2017年12月美國神經病學學會(ANN)首次推薦體育鍛煉作為MCI患者的干預手段〔9〕。研究表明，有氧運動和認知訓練是預防老年人從MCI轉化到AD的最有前景的非藥物性干預〔10，11〕。本文就有氧運動和認知訓練協同作用在干預老年人MCI的研究進展做一綜述。

1 大腦的結構及功能

大腦是人體中樞神經系統最高級的控制中樞，與軀體的運動、各種感覺有關；此外，與語言、文字等方面也密切相關。MCI是腦老化的一種表現，主要表現為認知功能下降和認知損害，如學習、記憶力、注意力、行動力和身體協調性等功能下降。海馬是人體認知、學習和記憶能力的控制中樞，腦老化時主要表現在海馬區的改變，其他大腦皮層也會發生一些相應的變化，人腦具有可塑性和代償性〔6，12〕。

大腦又稱端腦，包括左、右大腦半球，是人類最復雜、最重要的高級神經中樞，控制人的運動、感覺、語言、情感、思維等。大腦半球有溝、回和裂，其表面有3條明顯而恒定的溝，分別是外側溝、中央溝和頂葉溝。這些溝將每側大腦半球分為5個葉，即額葉、頂葉、顳葉、枕葉和島葉。大腦的組織結構是由皮質、髓質和基底核組成。大腦半球表面被覆的灰質稱為大腦皮質，主要由大量的神經元和神經膠質細胞組成。皮質深部是由大量神經纖維組成的白質，稱為髓質，髓質內的灰質團塊為基底核。邊緣葉是指大腦半球內側面，與腦干連接部和胼胝體旁的環狀結構，由扣帶回、海馬回、海馬和齒狀回組成〔13〕。

在大腦半球內側面的中部，齒狀回外側和側腦室下角底壁上有一弓狀隆起，稱為海馬，在冠狀面上呈C形，與齒狀回構成S形。海馬、齒狀回、下托、束狀回和灰被構成海馬區的主要結構。根據皮質發育的差異及細胞形態，將海馬分成4個區，分別為CA1、CA2、CA3、CA4區。根據不同的皮質層次，海馬還可分為分子層、錐形細胞層(海馬)及顆粒細胞層(齒狀回)3層。海馬的主要功能與認知、學習和記憶等高級神經活動有關〔12〕。

2 MCI患者大腦結構的改變

隨著年齡的增加，大腦在組織形態方面會出現一些改變。老年人65歲以后，大腦的體積每年縮小0.5%～1%，海馬體積每年減少1%～2%，從而增加了MCI的患病風險〔10〕。MCI患者大腦體積減少以額葉、頂葉、顳葉、扣帶回皮質及海馬等區域明顯，呈不同程度的萎縮〔14〕。近年來，隨著影像學技術的不斷進步和發展，結構磁共振成像(sMRI)、彌散張量成像(DTI)和正電子發射斷層成像(PET)等技術已經廣泛應用于MCI的研究中，并逐漸成為MCI和AD診斷的影像學依據、評價療效及判斷預后的指標〔15〕。sMRI能清晰地顯示MCI 患者大腦相關區域的腦實質萎縮和腦室擴大等結構的改變。MRI顯示MCI患者的海馬體積縮小，其縮小速度和程度高于正常老化，介于AD和正常老化之間。DTI可探測大腦白質的微觀結構，觀測和反映MCI患者腦白質纖維束的排列、走行、髓鞘完整性等信息，并可利用各向異性分數(FA)和表觀擴散系數(ADC)等分析方法進行定量分析〔6，8〕。MCI患者大腦某些區域FA值明顯下降，ADC明顯升高，提示該區域超微結構的改變，主要表現在顳葉、海馬、后扣帶回、胼胝體膝部和壓部等區域。MCI患者詞語記憶和視覺即時記憶下降分別與大腦顳葉內側和左側區域的完整性受到破壞有關〔6〕。

3 有氧運動在干預老年人MCI的作用

3.1有氧運動的概述和運動方式 有氧運動是指氧的供給充分，以糖和脂肪的能源物質有氧氧化方式獲得能量的運動。通常是運動時間較長、有節奏地進行。運動強度在中-低之間，運動心率在120～150次/min〔16〕。日常生活中常見的有氧運動有：慢跑、快走、健身操、跳繩、爬樓梯、游泳、騎自行車等。因老年人多體弱多病，所以根據老年人的個體差異，選擇不同的運動方式，原則是安全、簡便、經濟、有效、無副作用。謝琴〔17〕研究表明，國內干預MCI患者所采用的有氧運動主要有以下幾項：快走、慢跑、有氧運動操、八段錦、廣場舞、太極拳等。國外的研究中從事有氧運動多為騎自行車，快步上行(登山、爬樓梯)等〔2，8，10〕。這可能由于國內外老年人的生活方式和生活環境不同有關。運動頻率為：至少3次/w，30～60 min/次，持續3個月以上。最近的Meta分析認為，有氧運動持續3個月以上有助于提高老年人的記憶力、執行能力、協調性和平衡能力等，提示在自身耐受的狀況下，長期堅持有氧運動能改善MCI患者的認知功能〔18〕。

3.2有氧運動對MCI患者大腦結構的影響機制 有氧運動有助于加快人體的血液循環，增加和改善大腦血流量和氧供，使大腦得到更多的營養來保護和改善MCI患者大腦的結構和功能。其結構改變主要表現為減少全腦皮質萎縮，額葉腦白質體積增加；改善大腦皮質的完整性，從而改善認知功能，防止或減慢MCI向AD發展的進程〔8，19〕。其結構改變的功能機制主要在突觸、神經遞質、基因表達3方面的變化〔12〕。

3.2.1突觸形態和結構的改變 突觸是神經元與神經元之間或神經元與非神經細胞之間的一種特化細胞連接，是神經元之間的聯系和傳遞化學信號的部位，是神經系統執行各種功能的關鍵性結構。突觸素是突觸囊泡膜上特異性蛋白質。腦老化時，海馬區突觸的數量和密度及突觸素的含量均明顯減少，突觸體膜的流動性降低〔12〕。突觸的形態及結構的變化是MCI神經病理改變的特征之一〔20〕。研究表明，有氧運動可通過逆轉突觸數量和突觸素含量的減少及突觸體膜流動性下降來延緩腦老化的進程。同時突觸具有可塑性，有氧運動可改善由突觸長時程增強(LTP)現象減弱所導致的認知功能障礙〔12，21〕。

3.2.2神經遞質 神經遞質是突觸信息傳遞媒介的化學物質，以乙酰膽堿和氨基酸類神經遞質為主，在學習記憶和認知能力方面起著重要作用。有氧運動可改善突觸密度，維持海馬體積，使海馬乙酰膽堿含量增加，增強LTP，釋放興奮性氨基酸，增強神經元活性，減緩大腦相關區結構的萎縮，增強學習記憶和認知能力〔1，12〕。

3.2.3基因表達 C-fos基因是一種原癌基因，具有將短時程作用的細胞外信號和長時程細胞功能改變耦聯的作用，其表達減少是腦老化的重要因素。腦源性神經營養因子(BDNF)是一種堿性蛋白質，對多種神經元生長和生存起重要作用，可調節神經遞質，參與級聯以促進神經元的可塑性〔12〕。

有氧運動可增加 C-fos基因和BDNF陽性表達；同時，提高了抗凋亡因子B淋巴細胞瘤(Bcl)-2的含量，降低凋亡因子Bcl-2相關X蛋白(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3和Caspase-9等促凋亡因子含量，從而有效地抑制神經細胞凋亡，延緩腦衰老的進程〔22，23〕。

4 認知訓練在干預老年人MCI的作用

認知訓練是依據神經的可塑性理論，著重從記憶力、注意力和處理速度方面而設計的系統化訓練，從而改善MCI患者記憶力、視覺空間能力、注意力和執行能力。主要的方法是運用圖形及文字游戲、執行快速的簡單數值計算和玩簡單的記憶跨度游戲等〔10〕。Roh等〔24〕研究發現凝視穩定性練習(雙眼球運動)可改善前庭功能失調的平衡能力和提高自信心，并增強認知功能，可作為改善老年人認知功能和平衡能力的一種簡單有效的方法。認知訓練主要是以影響前額葉皮層和枕顳葉區及默認模式網絡(DMN)，進而改善認知功能。

5 有氧運動聯合認知訓練干預MCI患者的優勢和療效評估

5.1優勢 許多研究表明〔10，11，25〕，有氧運動可增強有氧健身能力，進而改善大腦結構和功能；認知訓練可選擇性改善腦功能，主要改善MCI患者記憶力、視覺空間能力、注意力、平衡力和執行能力。有氧運動和認知訓練聯合干預MCI患者可彌補相互弱點，補充增強不同的神經功能，對認知產生協同作用，以最大程度發揮作用，提高認知功能。

5.2療效評估 神經系統檢查、腦部影像學(MRI、DTI等)、腦電圖及血液生物學標志物檢測已用于MCI患者療效觀察及預后評估，特別是血液生物學標志物在預測治療反應將更具優勢。近幾年，有關MCI 患者血液生物學標志物研究較多。研究表明〔6，26〕，MCI患者血液神經病理學生物標志物：β淀粉樣蛋白(Aβ)42降低，磷酸化tau蛋白(p-tau)升高；血液神經退行性生物標記總tau蛋白(t-tau)和神經絲輕(NFL)升高；BDNF、胰島素生長因子(IGF)-1和短鏈?；鈮A(SCAC)降低。有氧運動和認知訓練協同作用影響血液中的這些標志物，使血液t-tau、p-tau和NFL降低，并增加Aβ42、BDNF、IGF-1和SCAC，從而改善認知功能。

6 小 結

隨著老齡化日趨加重，MCI患者群體越來越龐大，對MCI的預防和控制顯得尤為重要。老年人?；加幸恍┞圆?，如：心血管疾病、糖尿病等，這些也是MCI發病的危險因素〔7〕。在MCI患者中普遍有抑郁癥狀和睡眠障礙，這些問題可使老年MCI患者難以集中注意力，損害認知能力〔27〕。有氧運動和認知訓練協同干預老年MCI患者的方法簡便、安全且有效，同時，還可改善老年MCI患者慢性病，對改善抑郁情緒和睡眠質量產生積極的影響，減少對認知功能的機能障礙，增加老年MCI患者的認知能力，但需要在干預前后對老年患者的身體狀況進行評估〔18，19，27〕。根據老年患者的個體差異，選擇不同的運動方式、運動時間及運動頻率。為老年MCI患者制定出精準的運動處方，最大限度地預防和延緩AD的發生，提高老年MCI患者的生活質量，減輕家庭和社會負擔。