血清游離雌三醇和脂聯素水平與妊娠糖尿病孕晚期發生胎兒窘迫的相關性研究

陳 霏,王 碧（陜西省核工業二一五醫院檢驗科，陜西咸陽 712000）

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) 可引發胎兒宮內窘迫(fetal distres，FD)等不良的妊娠結局[1]。研究顯示脂聯素（adiponectin，ADP）和游離雌三醇（free estriol，FE3）水平與GDM孕晚期FD的發生有關[2-3]。本研究通過分析118例GDM孕婦血清ADP和FE3水平，旨在探討兩標志物與孕晚期FD的相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2016年3月～2019年3月于陜西省核工業二一五醫院婦產科就診的118例GDM患者（妊娠≥28周）的臨床資料進行回顧性分析。依據孕婦是否發生胎兒窘迫分為胎兒窘迫組(n=22，FD組)和非胎兒窘迫組(n=96，NFD組)。FD組平均年齡29.3±4.1歲，孕周36.6±2.6周；NFD組平均年齡29.2±4.3歲，孕周36.5±2.7周。胎兒窘迫診斷標準[4]：胎心監護出現重度變異、胎心減慢（＜110 次/min ）或胎心加快（＞160 次/min），均持續 10 min 以上。GDM診斷標準[5]：采用2010年國際糖尿病與妊娠研究組推薦的診斷標準。空腹血糖≥5. 1mmol /L，葡萄糖耐量試驗1 h 血糖≥10. 0mmol /L，2 h血糖≥8.5mmol /L，任何1項達到或超過相應界值即診斷為GDM。GDM排除標準：孕前高血壓、糖尿病及甲狀腺功能異常等病史；接受激素治療；初產多胎。選擇同期體檢正常的56例孕婦作為對照組，平均年齡28.7±4.0歲，孕周35.2±2.9周。各組研究對象的年齡及孕周比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究經陜西省核工業二一五醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象對本研究均得到知情同意。

1.2 儀器和試劑 FE3采用電化學發光分析法測定（ROCHE E602及配套試劑盒），ADP采用酶聯免疫吸附法測定（上海博舜生物科技有限公司試劑盒），葡萄糖測定采用己糖激酶法測定（Roche 羅氏C8000全自動生化分析儀及配套試劑盒），胎兒臍動脈血液S/D值采用GE Volution E8 彩色多普勒超聲分析儀（美國GE 公司）檢測。

1.3 方法

1.3.1 標本采集：所有研究對象禁食8 h后，次晨抽取肘靜脈血5 ml置于促凝管中分離血清用于檢測空腹血糖、FE3和ADP，在口服75克葡萄糖1 h和2 h血糖后分別采集肘靜脈血2ml置于促凝管中分離血清用于檢測1 h和2 h血糖,所有實驗于2 h內完成。孕婦血清 FE3 正常范圍為 FE3≥13.50ng/ml,妊娠孕婦血清ADP正常范圍為≥8.50mg/L。

1.3.2 胎兒臍動脈S/D 值：所有研究對象接受多普勒超聲分析檢查,取平臥位，用探頭在胎兒腹側部探尋臍動脈血流的聲像圖，當出現典型的血流波形時，記錄臍動脈收縮末期(S)和舒張末期(D)最大血流速度的比值(S/D)。

1.4 統計學分析 采用SPSS21.0統計軟件進行實驗資料分析,計量資料以均值±標準差 (±s)表示。空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖、FE3，ADP，S/D值、年齡及孕周的比較采用單因素方差分析和q檢驗分析。相關性分析采用Pearson法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GDM臨床特征分析 見表1。118例GDM孕婦FD的發生率為18.64%.與對照組比較，FD組和NFD組的空腹血糖，1 h血糖及2 h血糖水平顯著增高，與NFD組比較，FD組的空腹血糖，1 h血糖及2 h血糖水平顯著增高,差異均有統計學意義(P＜0. 01)。

2.2 胎兒臍動脈S/D 值分析 見表1。與對照組比較，FD組和NFD組的S/D 值均顯著增高。與NFD組比較，FD組的S/D 值顯著增高，差異有統計學意義(P＜0. 01)。

2.3 GDM孕婦血清FE3及ADP水平分析 見表1。與對照組比較，FD組和NFD組的FE3及ADP水平顯著降低。與NFD組比較，FD組的血清FE3及ADP水平顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0. 01）。

表1 GDM臨床特征及血清FE3和ADP水平分析 (±s)

表1 GDM臨床特征及血清FE3和ADP水平分析 (±s)

項 目 對照組(n=56) NFD組(n=96) FD組(n=22) F P空腹血糖(mmol/L) 4.92±0.81 7. 37±1.22 8.73±1.91 38.91 0.000 1 h血糖(mmol/L) 7.29±2.10 12.73±2.52 13.91±3.32 51.97 0.000 2 h血糖(mmol/L) 5.75±1.33 9.62±1.53 10.90±2.03 46.32 0.000 FE3(ng/mL) 18.85±3.77 11.27±2.43* 7.09±1.31 45.17 0.000 ADP(mg/L) 13.23±2.91 5.78±1.53 3.92±1.21 63.93 0.000 S/D值 2. 61±0. 15 2. 83±0.17 3.17±0.18 29.38 0.000

2.4 相關性分析 在FD組和NFD組中，血清FE3與ADP水平分別呈正相關性(r=0.789，0.793，均P＜0.01)。兩指標分別與空腹血糖，1 h血糖，2 h血糖水平及S/D 值均呈負相關性(均P＜0.01)。見表2。

表2 血清FE3及ADP水平相關性分析

3 討論

孕婦血清中的雌三醇大部分為結合雌激素，其中FE3 約占9%。FE3由胎盤及胎兒共同產生，其水平從妊娠兩個月開始持續增加。研究顯示孕婦血清FE3水平與胎兒的生長狀況及胎盤的變化有關[2]。體外實驗表明，雌三醇可以誘導組織產生胰島素抵抗，抑制組織對葡萄糖的利用，FE 3水平的下調與GDM的發生發展有關[6]。GDM可引起廣泛血管病變，包括臍動脈血管內皮細胞損傷、血管痙攣、管腔變窄及臍動脈血流阻力增加等，這些病變可導致胎兒供血不足，進而引起胎兒缺血缺氧及FD，甚至引起胎心消失胎兒死亡等。進一步地研究顯示GDM孕婦FD的發生率明顯高于非糖尿病組[7]。研究證實FE3水平降低可增加孕婦發生GDM的風險[8]，且更容易導致FD的發生,FE3水平與FD的發生具有正相關性[9]。本研究顯示，GDM孕婦FE3 水平顯著低于對照組，且FD組FE3 水平顯著低于NFD組。提示FE3 水平降低可能增加FD的風險。然而血清 FE3 檢測的靈敏度約為 60%～70%[2]，因此FE3 的診斷價值有待進一步提高。

脂聯素（ADP）是由脂肪細胞特異性分泌的蛋白質，上調脂聯素水平可以促進葡萄糖的利用，抑制胰島素抵抗，降低發生糖尿病的風險[10]。研究發現，孕婦暴露于高血糖環境可以促進體內的脂肪代謝，增加體內的酮體水平，進而引起代謝性酸中毒，這些因素均可引發FD等[3]。研究表明，GDM孕婦孕晚期血清ADP水平顯著低于健康妊娠孕婦[11]，實施飲食及運動干預后ADP水平則明顯增高,且FD的發生率明顯降低[10]。另外的研究認為胰島素抵抗和ADP是GDM的獨立危險因素，進一步地研究顯示GDM組胰島素抵抗水平明顯高于對照組,而血清ADP水平則低于對照組[12]。本研究結果顯示，GDM孕婦的ADP 水平顯著低于對照組，FD組ADP 水平顯著低于NFD組。提示GDM孕婦血清 ADP 水平可能與FD的發生有關，其差異性的變化可以評價FD的改善狀況。然而ADP參與FD的作用機制有待進一步研究。

研究認為，胎兒生長狀況與胎兒臍動脈S/D值變化有關，該指標可以評價胎兒臍帶血外周阻力的大小[13]。胎盤絨毛血管的痙攣、水腫等與妊娠高血糖暴露有關，這種狀況可引起胎盤絨毛動脈內徑減小，進而導致胎兒缺血缺氧并出現FD等[13]。本研究結果顯示GDM兩病例組胎兒臍動脈的S/D值顯著高于對照組，FD組的S/D值增高更顯著，進而印證了GDM與FD 的關系。相關性分析的結果顯示孕婦血清FE3與ADP水平呈正相關性，且兩指標分別與空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖水平及胎兒臍動脈S/D值均呈負相關性。提示FE3及ADP水平與GDM孕婦FD的發生密切相關。

綜上所述，檢測GDM孕婦血清FE3及ADP水平可以預測胎兒窘迫的發生，及時發現胎兒在母體內的狀況，并為臨床的診斷治療提供依據。