血清IGF-1和IGFBP-3水平檢測在評價基因重組人生長激素治療特發性身材矮小兒童的療效分析

王俊慧，宋 爽，王德平

（1.遼寧省健康產業集團鐵煤總醫院a.內分泌科；b.神經內二科，遼寧鐵嶺 112700；3.黑龍江省牡丹江醫學院附屬紅旗醫院內分泌科，黑龍江牡丹江 157100）

特發性身材矮小(idiopathic short stature，ISS)是指身高低于同齡、同性別及同種族人群平均值2個標準差以上，且排除全身性、內分泌和營養性疾病或者染色體異常的一種生長障礙，患者出生體重和生長激素均為正常水平[1]。ISS在身材矮小兒童占比較高，約為60%～80%。基因重組人生長激素是美國FDA批準的ISS特效治療藥物，在未青春發育ISS患兒中取得較好的治療效果[2-3]，但在青春發育后期ISS患兒中是否有效仍少見報道。有研究表明，ISS患兒最主要受到GH-IGF-1軸調控影響，其中胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）是最為重要的監測指標[4]。但關于重組人生長激素對未青春發育及青春發育后期患兒療效和IGF-1和IGFBP-3水平的影響迄今少有報道。本研究回顧性分析了40例未青春發育及青春發育后期ISS患兒的臨床資料，探討重組人生長激素對患兒血清IGF-1和IGFBP-3水平及臨床療效的影響，現將研究結果報道如下：

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年4月～2018年4月期間在我院接受治療的40例未青春發育及青春發育后期ISS兒童的臨床資料。25例接受為期6個月基因重組人生長激素治療的兒童納入觀察組，余15例未接受任何藥物治療的兒童納入對照組。觀察組，男性15例，女性10例，年齡5～16歲，平均年齡10.56±4.36歲；未青春發育ISS患兒14例、青春發育后期ISS患兒11例。對照組，男性9例，女性6例，年齡5～16歲，平均年齡10.42±4.24歲；未青春發育ISS患兒8例、青春發育后期ISS患兒7例。兩組患兒臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：①依據我國2005年兒童身高標準[5]，身高低于同齡、同性別兒童平均身高≥2個標準差；②身材勻稱；③甲狀腺功能、心肝腎功能和血尿常規均正常；④無明顯、嚴重的心理或者情感障礙，攝食正常；⑤GH激發試驗顯示峰值＞10μg/L；⑥未青春發育標準：患兒未進入青春發育期，Tanner分期為Ⅰ期，男孩外生殖器G1期，女孩乳房B1期；青春發育后期標準：患兒已過青春生長加速期并進入生長減速期，Tanner分期為Ⅳ～Ⅴ期，男孩外生殖器G4～G5期，女孩乳房B4～B5期且已月經初潮。排除標準：宮內發育遲緩或患有各種遺傳代謝疾病和營養不良者。

1.2 試劑與儀器 血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）酶聯免疫法試劑盒均購自美國DSL公司；儀器為美國ThermoFisher公司MK-3型酶標儀。

1.3 方法

1.3.1 治療：對照組患兒不采用任何藥物治療，僅建議其早睡、充分運動。給予觀察組患兒基因重組人生長激素（長春金賽藥業股份有限公司，國藥準字S20173004，4.5 IU/1.5mg/0.9ml/支），0.15 IU/（kg·d）皮下注射，連續治療6個月。

1.3.2 資料收集：分別于治療前和治療6個月后記錄患兒體重、身高，計算生長速度（GV），采用Greulich-Pyle圖譜法測定骨齡（BA）和預測成年身高（FAH）。統計觀察組不良反應發生情況。

1.3.3 實驗室檢測：分別于治療前和治療6個月后采集患兒空腹靜脈血2ml，3 000r/min離心10min后留取血清，待測樣本保存在-70℃超低溫冰箱內，檢測血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）水平，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書和儀器操作指南進行。

1.4 統計學分析 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料表示為n（%），組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后生長相關參數比較 見表1。兩組患兒治療前BA、GV和FAH等指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；經過治療，觀察組GV和FAH均較治療前顯著增加（P＜0.05），但對照組治療前后BA，GV和FAH比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。觀察組患兒治療后GV和FAH均顯著大于治療前（P＜0.05），但兩組患兒治療后BA與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒治療前后生長相關參數比較（±s）

表1 兩組患兒治療前后生長相關參數比較（±s）

項目 時間 觀察組（n=25） 對照組（n=15） t值 P值BA（歲） 治療前 10.56±4.36 10.42±4.24 0.099 0.921治療后 11.19±4.71 11.09±4.35 0.067 0.947 GV（cm/年） 治療前 2.15±0.48 2.24±0.56 0.539 0.593治療后 3.49±1.37 2.29±0.29 3.331 0.002 FAH（cm） 治療前 145.89±3.52 146.03±3.78 0.118 0.906治療后 151.05±3.67 146.18±3.42 4.165 0.000

2.2 兩組患兒治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平變化比較 見表2。兩組患兒治療前血清IGF-1和IGFBP-3水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。經過治療，觀察組血清IGF-1和IGFBP-3水平顯著升高，差異有統計學意義（均P＜0.05），但對照組血清IGF-1和IGFBP-3水平變化差異無統計學意義（均P＞0.05）。觀察組患兒治療后血清IGF-1和IGFBP-3水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組患兒治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平變化比較（±s）

表2 兩組患兒治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平變化比較（±s）

項 目 時間 觀察組（n=25） 對照組（n=15） t值 P值IGF-1（ng/ml） 治療前 204.26±45.47 209.25±49.32 0.325 0.746治療后 395.49±103.58 215.78±72.14 5.902 0.000 IGFBP-3（ng/ml） 治療前 3 125.68±1 125.63 3 131.81±1 098.71 0.017 0.987治療后 5 012.71±1 126.72 3 109.25±1 047.36 5.307 0.000

2.3 不良反應發生情況 觀察組1例發生月經周期延長1次；1例膝關節痛，補充鈣制劑后好轉。對照組患兒未見不良反應。

3 討論

ISS是目前發生率較高的生長障礙疾病，由于身材矮小，ISS患者受到來自于社會各方面的歧視、疏遠，導致其缺乏自信，多數患者有程度不一的心理疾病。ISS發病原因目前尚未完全清楚，有學者認為其可能是由多種潛在因素共同導致的結果，包括[6]：（1）生長激素分泌紊亂或者分泌過少；（2）生長激素活性不足或者存在生長激素抵抗；（3）生長激素受體水平降低或者因結構改變造成對生長激素敏感性降低；（4）生長激素結合蛋白（GHBP）水平升高造成生長激素無法與其受體結合，降低了生長激素的生物學作用；（5）基因突變，如IGF-1，GH1等基因突變。

基因重組人生長激素是目前治療ISS效果最為理想的藥物，多數研究結果表明對于未青春發育ISS患者效果較佳[7]，但該藥在青春發育后期ISS患兒中的應用效果報道較少。本研究結果發現，經過治療觀察組GV和FAH較治療前顯著增加（P＜0.05），且顯著大于對照組（P＜0.05），但兩組患兒治療后BA比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與李想等[8]研究結果一致，提示基因重組人生長激素對于未青春發育期和青春發育后期ISS患兒具有良好的效果，這與基因重組人生長激素能夠促進生長期骨骺軟骨形成進而使軀體長高以及促進機體蛋白質合成和營養物質的吸收和利用有關。

生長遲緩患兒最重要的表現在于骨骼生長發育障礙，而骨骼生長受到甲狀腺軸、性腺軸和GHIGF-1軸的調控，其中ISS患兒最主要受到GH-IGF-1軸調控影響。IGF-1是人體最重要的生長促進因子，GH發揮促生長作用要通過IGF-1介導，方能作用于軟骨細胞，促進有絲分裂，使長骨不斷生長；另一方面IGF-1能夠對GH分泌起到反饋調節作用[9]。英國曾報道一例IGF-1基因外顯子4和5缺失男童出生后生長受限。PENG[10]研究結果發現IGFBP-3是IGF-1的貯存和血液循環載運蛋白，能夠調節體內IGF總體水平，進而調節IGF的作用。張宇等[11]分析了未青春發育ISS患兒經重組人生長激素治療前后IGF-1和IGFBP-3水平變化，結果表明治療后患兒IGF-1和IGFBP-3水平顯著升高，和本研究結果一致，且治療后IGF-1水平和治療前后GV，按年齡的身高標準差積分（HtSDSCA）、按骨齡的身高標準差積分（HtSDSBA）的變化值呈正相關，提示IGF-1可作為評價ISS患者治療效果的指標。

綜上，基因重組人生長激素治療未青春發育和青春發育后期ISS兒童療效確切，安全性高，可通過血清IGF-1及IGFBP-3水平監測來評估治療效果。