1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-烯-3-戊酮的合成工藝優化

吳 偉，方 燕，葉振君，韓海平，徐海燕，張芝平，畢 強，李 忠

(1.上海生農生化制品股份有限公司，上海 201619；2.華東理工大學，上海 200137)

戊唑醇是三唑類殺菌劑，由德國拜耳公司在1986年研究開發并投入市場，在歐洲、美洲被廣泛應用。近幾年全球年銷售額均超過5億美元，戊唑醇具有較顯著的經濟效益和社會效益[1-4]。戊唑醇主要用于小麥、蔬菜、香蕉、蘋果等農作物的種子處理和葉面噴灑，可以防治由白粉菌屬、柄銹菌屬、噱孢屬、核腔菌屬和殼針孢屬真菌引起的病害如小麥白粉病、小麥散黑穗病、小麥紋枯病、小麥雪腐病、小麥全蝕病、小麥腥黑穗病、大麥云紋病、大麥散黑穗病、大麥紋枯病等[5-10]。

戊唑醇多以對氯苯甲醛為起始原料，經過羥醛縮合、催化加氫、環氧化反應、加成反應等步驟制備。本文重點開展戊唑醇中間體烯酮的合成工藝優化，以對氯苯甲醛和頻哪酮為起始原料，在強堿性反應條件下，通過加成反應和消除反應得到戊唑醇的重要中間體烯酮(1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-烯-3-戊酮)。

在此過程中，由于歧化反應的影響，會產生對氯苯甲醇與對氯苯甲酸副產雜質，對氯苯甲酸含量10%，對氯苯甲醇5%。這不僅造成了大量的原料浪費，且不利于產品含量的提高。本文期望通過合成工藝條件的優化，減少副產雜質產生，提高反應收率，降低烯酮合成的原料成本，為企業創造效益。

本文通過對反應條件的優化，如對反應溫度、反應溶劑與套用次數、物料配比、堿的選擇與用量優化、攪拌速度等進行了篩選，獲得最佳的合成工藝條件。

1 試驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance 400MHz核磁共振儀(瑞士Bruker公司)；氣相色譜儀(GC-2014，日本島津公司)；液相色譜儀(Agilent 1260，美國安捷倫公司)；旋轉蒸發儀(Eyela N-1100)。

對氯苯甲醛(98%，江蘇振方化工有限公司，工業級)；頻吶酮(98%，南通豐越生物化工有限公司，工業級)；其他試劑均為分析純。

圖1 烯酮結構式

圖2 烯酮的合成路線

1.2 合成

1.2.1 烯酮的合成

在250 mL三口燒瓶中加入甲醇112 mL、氫氧化鈉2.5 g (0.2 eq)，機械攪拌至室溫。加入頻哪酮31.2 g，升溫至45 ℃，每隔0.5 h加入5.0 g對氯苯甲醛，共加料8批，總共40.0 g，加完保溫反應12 h。跟蹤反應，當對氯苯甲醛含量＜0.3%時結束反應。在反應過程中有大量固體產物析出。反應液溫度降至10 ℃以下，攪拌2 h后抽濾，濾餅用10 mL冷的甲醇沖洗，烘干稱重。濾液留作下批次合成母液，套用6批次平均收率96.4%。

2 結果與討論

2.1 堿的種類與用量對反應收率的影響

該反應為典型的羥醛縮合反應，在強堿作用下，分子間脫除一分子水，得到縮合產物烯酮。如表 1所示，篩選了不同類型堿，比如有機堿、無機堿，以相同用量的不同堿進行試驗，使用氫氧化鈉的反應收率最高；然后通過對氫氧化鈉用量的研究，得到不同的反應收率，再綜合成本等因素考慮，得出氫氧化鈉用量0.2 eq為最適合量。

2.2 反應溫度對反應收率的影響

該反應受溫度影響顯著，溫度過低，反應速率較慢。優化反應溫度范圍為25～65 ℃，其中在25 ℃反應，反應時間＞20 h，產物收率低，原料轉化不完全。溫度過高，產物收率降低較明顯，在 65 ℃反應溫度下，反應時間縮短為7 h，但副產物對氯苯甲酸和對氯苯甲醇生成明顯增多，不利于反應進行。以原料對氯苯甲醛轉化完全為反應終點的判斷依據，對反應溫度進行了優化，在 45 ℃加入對氯苯甲醛反應，保溫10 h，反應效果最為理想(表2)。

表1 堿的種類與用量對反應收率的影響

表2 反應溫度對反應收率的影響

2.3 頻吶酮的用量對反應收率的影響

頻吶酮作為反應原料，用量過少，對氯苯甲醛反應不充分，發生歧化反應，雜質明顯增多，影響反應收率；用量過大，頻吶酮單耗提高，影響原料成本。本文將頻吶酮用量優化為1.00～1.20 eq，如表3所示。在1.00 eq下，頻吶酮完全轉化，對氯苯甲醛有少量剩余，反應不充分，因此產品收率較低，僅為84.8%。提高用量至1.1 eq，原料對氯苯甲醛與頻吶酮基本實現完全轉化，原料利用率高，收率也較高。而繼續提高頻吶酮用量至1.2 eq，則反應體系中有過量的頻吶酮剩余，造成原料成本提高。因此，綜合考慮反應收率和原料成本，頻吶酮用量以1.1 eq投料為宜。

2.4 攪拌速度對產品收率及含量的影響

攪拌速度對反應時間和反應收率有一定影響。通過篩選攪拌類型和攪拌速度，機械攪拌對反應的影響程度較小。本文系統研究了機械攪拌速度范圍為100～ 800 r/min對反應的影響。當攪拌速度達到300 r/min及以上，烯酮的收率與反應完成時間與磁力攪拌反應結果相當(磁力攪拌800 r/min)。若降低機械攪拌速度至200 r/min以下，則反應時間延長，且產品收率略有下降。因此，優選的機械攪拌速度為300 rpm。

表3 頻吶酮用量對反應收率的影響

表4 攪拌速度對產品含量與收率的影響

2.5 反應溶劑與套用次數對反應收率的影響

不同類型的反應溶劑對反應收率有較大影響，同時溶劑套用可以有效降低原料成本，提高反應收率。為了促進原料的充分轉化，提高收率，對不同溶劑與溶劑套用次數進行了研究，篩選的溶劑包括了有機溶劑與水。試驗結果如表5所示，其中以甲醇為溶劑的反應效果最好，收率可達93.6%。

反應結束后降溫至10 ℃結晶大量析出，保溫1 h，待晶體析出完全，抽濾，濾液套用。如表6所示，溶劑套用能夠明顯提高反應收率，隨著套用次數的增加，反應收率和產品含量略有降低。綜合考慮，母液套用次數以5次為宜，6次平均收率96.4%。

表5 不同溶劑對反應收率的影響

表6 溶劑套用次數對反應收率的影響

3 結 論

⑴ 優化了戊唑醇中間體烯酮的合成工藝方法，通過套用甲醇，提高了反應收率，工藝方法簡便，母液套用五批次，平均收率 96.4%，產品含量高于98.0%。

⑵ 優化操作工藝，提高頻吶酮的反應當量，有效控制了對氯苯甲醛的歧化反應，有利于產品收率提高和含量提升。

⑶ 本工藝路線反應操作簡便，條件溫和，對戊唑醇中間體的合成工藝開發具有參考價值。