精準醫療下兒童血液系統疾病外購藥物倫理問題探討及對策*

劉海玲，鄭樂樂，邢軍衛，徐 曼，廉國利，高文娟，劉小紅

(西安交通大學第一附屬醫院兒科，陜西 西安 710061，hailingliu28@xjtu.edu.cn)

兒童血液系統疾病常與重癥或疑難病相關聯，如白血病、免疫性血小板減少癥、淋巴瘤、實體瘤等。近年來，隨著醫學事業的不斷發展，臨床檢測技術不斷進步，如基因檢測、染色體突變位點檢測、二代基因測序等相關技術的臨床應用，大大提高了該類疾病的診斷水平，這些發展使得臨床醫生對疾病的病因和機制認識日益完善，也促進了靶向藥物的研發和臨床應用，更好地實現了精準診療，開啟了精準醫學模式，該模式聚焦于個體化醫療，是隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式[1]。精準醫療的理念是將臨床病理指標與分子效能分析進行精確匹配，為患者制定符合需要的診斷、治療和預防策略[2]。精準醫療的理念提出后，血液系統疾病成為精準醫療重要的研究領域之一。隨著這種理念的滲透，兒童血液病診療技術發展迅速，各種檢查項目目不暇接，如FISH檢查、融合基因檢測、染色體分析、微小殘留、血液腫瘤全轉錄組檢測等各種技術相繼在臨床中開展，能夠用于病情危險度的評估，其也加速了相關藥物的研發，其中包括基于基因知識的、種類繁多的靶向藥物，這些藥物為患兒病情的控制帶來了曙光，例如被診斷為急性細胞白血病bcl/abl融合基因陽性的患兒，會針對該基因加用靶向藥物伊馬替尼[3]；兒童急性髓系腫瘤存在IDH1基因突變時，可加用靶向藥物艾伏尼布(Ivosidenib)控制病情[4]；再如免疫性血小板減少癥患兒，已將血小板受體激動劑艾曲波帕列入難治性免疫性血小板減少癥的治療藥物[5]。此類藥物的研發和上市層出不窮，給血液系統疾病患兒帶來了希望，但這些藥物由于各種原因尚未完全進入國內藥店或醫院，由于大型醫院每年購進的藥品種類、廠家比較固定，原則上新藥在進入醫院前需要召開藥事委員會，且會議一般一年才召開一到兩次，有的需要更長的時間，中間可能對于新藥的把控受到限制，導致此類藥物不能順利進入醫院。而家屬需要多途徑從院外求購此類藥物，外購藥物滿足了患兒需求，由此導致了兒童血液系統疾病相關外購藥物現象的發生。我們在臨床發現為了緩解患兒的臨床癥狀或穩定生命體征常常需應用特定藥物，而筆者所在醫院暫沒有此藥物或通過正常申請流程用時較久可能會耽誤病情，因此需要家屬外購。由于外購藥物非醫院藥房常規采購獲得，尤其涉及兒童這一特殊人群，需要通過倫理委員會和醫院嚴格審批流程才能應用于臨床，在此過程中引出的倫理問題越來越突出。

1 外購藥物存在的倫理問題

1.1 精準醫療下的外購藥物所涉及的經濟問題

隨著精準醫療理念的普及以及成熟的基因測序、蛋白質分析等為基礎的高精尖檢測技術的開展，推進了醫藥研發步伐。而由于倫理原因，兒童藥物研發過程較成人更復雜、經濟成本更高，比如需要考慮兒童群體特殊性，從藥物劑量到劑型選擇都需要反復斟酌考量，涉及更多的研究過程，更長的藥物開發時間。考慮到兒童系社會的弱勢群體，操作中涉及的醫學倫理學審批也會更加嚴格，臨床藥物實驗也很難開展，而在過程實施中需要征求法定監護人和(或)患兒知情同意。受傳統觀念的影響，很多人對此表現出不支持態度。由于上述原因，使得新藥研發經濟成本和時間成本提高，從而導致我國藥企很難有序推進新藥開發。而新藥研發過程需要巨額的資金保障，據國外數據顯示，新藥研發投入高達10億美元，跟血液病患兒息息相關的精準治療的靶向藥物多數由歐美藥企研發出來，由于前期的巨資研發，導致這些藥物應用到市面上較普通藥物價格昂貴許多。有文獻統計，尤其針對腫瘤的靶向藥物每療程費用大概為70000～130000美元[6]，但該類藥物很多未廣泛進入國內醫藥市場，故也未完全納入醫保體系中，不過由于其在臨床癥狀改善方面的作用有目共睹，故需要患兒家屬主動外購獲得。由于沒有醫療保險保駕護航，這些外購藥給患兒家庭帶來沉重的經濟負擔，而患者能否接受其治療在很大程度上取決于自身的經濟狀況，特別是在農村或沒有固定收入來源的家庭，甚至出現“因病致窮”的現象，有些家屬不得不放棄使用這些外購藥。

1.2 患者及家屬層面的知情同意問題

這里包含兩方面問題：①臨床上我們決定用此類外購藥之前，首先要做到知情同意。患者對自己病情有知情權，即對診療方案有自由選擇和同意的合法權利[7]。但我們所面對的群體是14周歲以下的患兒，由于其存在特殊性，生理和心理發育不成熟，相對缺乏自主作出合理決定的能力，我國規定需要患兒父母或法定監護人代替行使該權利，但難以界定兒童是否有資格表達意愿；②血液病患兒的外購藥品常常用于針對難治性疾病或某些基因異常的疾病，如兒童急性髓系腫瘤存在IDH1基因突變時，可加用靶向藥物Ivosidenib，但很多患兒及家屬無法完全理解這些信息。由于外購藥物屬于非醫院常規用藥或新型治療藥物，部分醫院臨床醫生也可能缺乏對藥物相關知識的掌握，并不完全清楚在診療過程中產生的各種風險，這些問題也為醫患知情同意順利進行帶來了挑戰。

1.3 藥品購入途徑安全問題

我國《藥品管理法》規定藥品生產、經營企業及醫療機構必須從具有藥品生產資格的企業購進藥品，某些中藥材除外。而外購藥品審核管理規定，藥品審批原則上必須先通過藥劑科審核并簽署同意后，交由分管院長審批，并簽署是否同意采購的審批意見[8]。但臨床上常面臨血液系統疾病患兒急需某些藥物來緩解病情，但醫院尚無引入此藥或國內暫未銷售的情況，如果通過常規流程審批，時間較長，而患兒病情持續進展，此時家屬可能通過國外、省外郵寄方式獲得此藥，購藥渠道的安全性問題患者及家屬并未明確，該問題值得深思，如廣州某醫院曾因兒童外購藥品管理流程不規范，導致血液病患兒骨髓移植后死亡。所以關注和解決兒童外購藥品的安全性問題迫在眉睫。

1.4 外購藥品時醫生角度所面臨的問題

在目前醫療環境下，大眾對醫生推薦外購藥品存在不同程度的誤解，認為醫生因利益驅使會引導患者從院外購買藥品，從而加深醫患不信任程度，從而會產生放棄尋求外購藥品的想法，無疑會耽誤患兒的醫治。這種誤解帶來的負面影響背離了臨床醫生單純想救治患兒的初衷，究竟外購藥物是否能真正實現其臨床所需、緩解患者的病痛，其中涉及的倫理問題值得關注[9]。

1.5 護士執行醫囑所面臨的問題

血液病患兒涉及的外購藥比較特殊，如抗腫瘤藥物、細胞因子藥物等，可能是醫院非常規用藥。當護士在執行外購藥物醫囑時，由于其對外購藥品知識儲備較少，藥物安全性、可實效性以及使用方法等知識相對欠缺，可能會影響規范給藥操作，無法對患者實施用藥安全宣教[10]，比如家屬在國外購得艾伏尼布(Ivosidenib)，服用該藥時，護士需要跟家屬詳細交代服用該藥的注意事項，如需嚴密注意監測患兒體溫及心律等變化，但該藥非臨床常用藥物，護士對其知識掌握有限，對此類注意事項易忽略。此外，護士對外購藥品的用藥流程也可能不夠熟悉，不能有效地對外購藥起到監管職責。在藥物使用過程中，其與醫生、藥劑師和患者等也存在溝通不暢，會增加延誤用藥的概率。

2 對策處理

2.1 國家及醫院層面

在醫藥管理方面，我國存在一定的短板，可以借鑒歐美國家的管理經驗，如設立專門的兒童用藥委員會監督藥物研發并進行用藥評審，他們也有較成熟的兒童用藥準則規范化管理醫藥市場，從倫理上得到大眾認可。從國家層面出發，應該加強對外購藥品的監管機制，建立規范的監管體系，如建立專屬的兒童用藥監測網絡，以期達到兒童用藥的安全性和可及性。規定外購藥在臨床應用前由倫理學、社會學和醫學等各界的專家組成專門倫理委員會，從臨床價值、經濟花費和社會價值方面嚴格審視這些血液病患兒是否真正急需外購藥物。如果評估患兒確實急需外購藥品時，盡量簡化審批流程，具體操作流程可借鑒他國經驗，如日本根據急需用藥管理方案對兒科急需用藥進行嚴格定義和界定標準，對其采用特殊審批程序，制定相應政策鼓勵研發或外購，加快其上市速度，提高兒科用藥可及性[11]。

建議國家酌情考慮將對病情控制至關重要的外購藥品盡快納入醫保中以緩解患者家屬經濟壓力，國家制定健全的醫療保險制度以及大量的資金投入都是保障這些血液病患兒能夠得到有效醫治的重要基礎，防止家庭因為經濟困頓而放棄治療是社會和政府的共同責任。

從醫院層面細化兒童血液系統疾病藥物管理途徑，臨床醫生根據患兒病情提交外購藥物申請，經藥物委員會以及倫理委員會審批后，通過醫院途徑統一采購用藥，以保障渠道及質量安全，對兒科用藥的安全性、可及性和合理性從法律和倫理層面進行雙重保障。

2.2 醫生及護士層面

在平時醫療工作中，醫生、護士和藥劑師應充分參與到臨床合理用藥隊伍中，醫院要給醫務人員提供專題培訓和學術講座，以及外出進修學習的機會，向更先進醫院或科研院所學習，充分掌握疾病診療的新進展，嚴格把控藥物適應證，并利用如藥物血藥濃度監測和群體藥代動力學等新技術提高合理用藥實踐水平。醫生可以為患兒建立個人用藥檔案，進行個體化管理以保障用藥安全；護士嚴格掌握操作流程并規范用藥；藥劑師可開設專門合理用藥門診，為患兒家屬提供藥學信息咨詢。同時醫生有義務承擔起一部分社會責任，如果患兒仍有很大的治療意義，卻因為家庭經濟原因而放棄有效但價格不菲的外購藥物治療時，可以動員和幫助家屬通過各個渠道尋求社會資助，例如告知其可申請重大疾病保險或借助網絡平臺籌集資金等。

2.3 醫患溝通層面

兒童血液系統疾病常與重癥或疑難病相關聯，尤其當面臨用到特殊外購藥品時，往往提示其疾病類型和預后較常見病更為特殊，那么家屬在選擇是否使用外購藥品時會更加謹慎，因此需要做好家屬知情同意。醫生在家庭作出是否選用外購藥的決策中起到重要導向作用，關乎患兒的預后，因此醫生一定要對患兒病情充分判斷，對外購藥物的專業知識嚴格掌握，在跟家屬溝通時一定要嚴謹、客觀，并鼓勵年長患兒參與到知情溝通中來，盡量用家屬和患兒可接受的語言向其解釋疾病的發生機制、診療與轉歸，并普及藥物的基本知識，保證良好、高效的溝通，讓家屬對病情達到明確的認識，對可選藥物的作用和不良反應，以及經濟成本、獲益/損耗結局充分認識，讓其達到理性認識。由于個體差異，對藥物耐受性和反應性不同，個體結局存在差異，家屬需明確花費同樣的價錢，不同患兒效果不同，期望值不能過高。同時給予家屬和患兒充分的時間和空間接收信息，根據個人實際情況作出決定。最終通過醫患雙方良好溝通，讓家屬和患兒對診療方案的選擇真正實現知情同意。

3 結語

精準醫療理論研究和臨床技術的不斷進步為兒童血液系統疾病的治療帶來希望，但涉及各方面的倫理問題逐漸凸顯出來，特別是息息相關的外購藥品問題，必須引起足夠的重視，找準問題所在，有的放矢調整各方面的細節，優化醫院外購藥物管理制度，以應對這一醫學發展的重要變革。希望真正做到緩解患者燃眉之急。