帕金森病發病機制研究進展

沈凡藝 陳子方 吳海妹 郭沛鑫

【摘 要】 帕金森病是一種由各種致病原因相互作用于機體而導致的神經系統疾病，主要好發于中老年人群，嚴重影響病人的健康和生活質量。PD的發病緣由和致病機理復雜，針對疾病各方面的研究較多，但詳細發病機制至今尚未詮釋清楚。文章對近年來PD的發病機制研究進行綜述，以期為新藥研發和臨床用藥提供參考。

【關鍵詞】 帕金森病;發病機制;研究進展

【中圖分類號】R742.5?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2020）21-0060-05

Research Progress on the Pathogenesis of Parkinsons Disease

SHEN Fanyi CHEN Zifang WU Haime GUO Peixin*

Yunnan University of? Chinese Medicine，Kunming 650500，China

Abstract：Parkinsons disease is a neurological disease caused by various pathogenic factors interacting with the body.It mainly occurs in the middle-aged and elderly people，which seriously affects their? health and quality of life.The etiology and pathogenesis of PD are complicated.There are more studies on various aspects of disease，but the detailed pathogenesis has not yet been clearly explained.This article reviews the research on the pathological mechanism of PD in recent years，in order to provide reference for new drugs developmene and clinical use.

Keywords：Parkinsons Disease;? Pathogenesis; Research Progress

帕金森病（Parkinsons disease，PD）又名震顫麻痹，多發生在中老年患病人群里，是一種神經退行性慢性疾病。常以運動遲緩、靜止性震顫、植物神經功能紊亂以及肌強直等為主要臨床表現。相關研究[1]數據顯示，我國PD患者高達1.7%，普遍為65歲以上的人群，具有患病率、病殘率較高和病程呈慢性進展的顯著特點，目前已逐漸成為人口與健康領域中廣泛關注的熱點問題。由于PD通常在臨床癥狀尚未出現之前就可能伴隨神經退行性的病理變化，當大多數相關的神經元相繼發生死亡后，才會出現明顯的臨床特征，所以早期診斷和治療十分困難，目前的各種醫療手段都無法完全逆轉神經元死亡的結局，不能徹底治愈疾病，只能緩解其癥狀[2-5]。因此，眾多的研究者和醫生均寄希望于PD的機制研究有所突破，從而能從源頭研發新藥或尋找解決方案。

PD的發生發展與年齡、遺傳、環境等因素有關，通常多巴胺能神經元的變性壞死、全腦水平多腦區以α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）為主要成分的路易小體（Lewybody，LB）的形成、以及多巴胺神經遞質的減少都被認為是PD形成的主要病理特征[6]。但其詳細發病機制尚未清晰，尚存在各種科學假說。文章對近年來PD的發病機制研究進行綜述，旨在為PD的臨床治療和新藥的研發提供一定的參考。

1 氧化應激

活性氧是人體正常生命過程中代謝的一類生物活性非常高的含氧分子，在生理條件下，對人體起到了防御功能，參與氧化還原反應，調節各種信號通路，清除外來物質的入侵等。但在病理條件下，則會破壞細胞脂質，抑制細胞的正常功能。在人體細胞內會不斷地產生自由基等物質，而自由基與活性氧的的關系非常密切，它們共同的特點是化學性質活潑，容易與其他分子包括蛋白、脂類、核酸等生物大分子發生反應[7]。為了制衡這類活潑的分子成分，在機體細胞內存在抗氧化防御系統，通過氧化還原反應的調節，控制活性氧的動態平衡，并且清除過多的自由基，維持機體的相對穩態。當機體內氧化和抗氧化的狀態被打破，更傾向處于氧化的狀態，失去平衡，就會發生氧化應激。

腦組織是機體氧化代謝最活躍的器官，在正常人體的腦組織中存在酶性和非酶性兩種內源性抗氧化防御系統，以此給大腦組織提供一個安全屏障，使其免受氧化損傷。其中，酶性抗氧化物包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽S轉移酶和過氧化物酶等物質，都可以清除自由基[8]。但隨著年齡的增長，酶性抗氧化物的含量會逐漸減少或者活性降低，細胞的抗氧化系統出現缺陷，抗氧化能力下降。這在中老年人群中體現最為明顯。此外，各種生化反應所生成的活性氧等自由基清除不徹底，可使脂質過氧化，對DNA和蛋白質也會產生氧化損傷[9]。

相關研究表明，與年齡相關的神經退行性疾病的發病機制與氧化應激的產生有很大的關聯，活性氧的大量異常生成是 PD 患者腦中多巴胺能神經元丟失的一個重要因素，而大量活性氧生成的原因包括多巴胺代謝、離子水平紊亂、低谷胱甘肽、鈣超載等[10]。文獻報道[11]以魚藤酮葵花油乳化液誘導建立PD 大鼠模型，檢測治療前后氧化應激指標的相關變化，包括超氧化物歧化酶（SOD）活性、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性及谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA），結果發現模型組大鼠的氧化應激的指標含量均上升，而抗氧化應激的指標含量均下降，經過一定周期的治療后，上述指標含量有所改善。結果提示PD模型大鼠多巴胺能神經元的保護作用機制可能與減輕氧化應激損傷有關。

2 線粒體功能障礙

線粒體的功能障礙與活性氧生成以及能量增加密切相關。細胞通過有氧代謝，在呼吸鏈的一系列反應中釋放能量，并促進ATP的生成，在此過程中線粒體提供了大量的能量和主要場地。線粒體細胞凋亡，主要是由于一系列底物的水解，通過激活不同的激酶，誘導線粒體中細胞色素C的大量涌出，完成蛋白酶級聯反應的激活，最終使線粒體功能發生障礙[12]。

研究顯示，在 PD 患者的黑質中線粒體復合物I 活性降低32%～38%[13]。并且在PD患者尸體解剖的研究中[14]發現，不完整的線粒體呼吸鏈酶復合體普遍存在于大腦黑質中，導致細胞有氧呼吸功能減弱，無法產生能量合成ATP，引起了細胞無氧分解，發生酸中毒，并降解細胞的蛋白質，發生氧化代謝反應，嚴重影響到了大腦黑質區多巴胺能神經元的正常功能。與此同時，一些具有神經毒性和興奮性的氨基酸如谷氨酸也相應增加，加速了神經元的損傷[15]。此外，在PD模型的制備類型中，魚藤酮作為一種常用的的毒素，主要是通過抑制線粒體復合物Ⅰ的功能，產生“非特異性”腦損傷和周圍毒性，殺死多巴胺能神經元，進而引起神經元的損傷，魚藤酮制備PD模型的過程證明，線粒體功能的系統性缺陷可能導致選擇性黑質紋狀體神經變性[16]。

3 內質網應激

內質網（Endoplasmic reticulem，ER）是一種對鈣離子及細胞內環境的變化十分敏感的細胞器，在蛋白質的轉運、組裝、折疊過程中都有參與，以此維持細胞穩態[17]。細胞存活需要細胞器的正常運行，包括蛋白質能夠正確折疊，若發生錯誤則會使未折疊蛋白反應（Unfolded protein response，UPR）的防御機制被激活，并且讓正常的細胞機能被打破[18]。內質網應激是由于蛋白質在折疊過程中發生錯誤或未折疊，并不斷積累而造成的，細胞氧化應激、鈣穩態破壞或者葡萄糖饑餓、缺氧都會對其有影響[19]。

研究認為，在PD患者神經元死亡的過程中，由UPR介導的內質網應激扮演了重要角色 [20-21]。研究發現，α-突觸核蛋白的持續積累可能導致內質網中鈣穩態失衡，引起鈣泵的活化，神經元中的鈣代謝受到重大影響，直接引起內質網應激。而內質網應激持續存在將進一步導致α-突觸核蛋白的聚集，兩者之間形成一種惡性循環[22]。

4 基因突變

隨著遺傳學的進一步深入研究，人們逐漸意識到遺傳因素在PD中的重要地位和作用。目前，在人體中發現有多種基因突變和PD發病有特別的聯系，可能導致多巴胺神經元發生異常，不利于其正常存活[10]。現已明確的基因包括編碼α-突觸核蛋白的SNCA （ PARK1 / PARK4） 、LRRK2、VPS35、編碼parkin蛋白的PAPK2、 PINK1、編碼DJ-1蛋白的PARK7、DNAJC6、ATP13A2等。這些基因的突變均與人類帕金森病的發生發展密切相關[23]。研究[24]發現SNCA基因座上Ala53Thr 和 Ala39Pro突變可以直接導致α-突觸核蛋白異常表達，并聚集在神經元上，使神經元發生損傷。編碼LRRK2基因中G2019S突變，可以使α-突觸核蛋白的聚集增加[25]，使多巴胺能神經元死亡。有研究[26]認為在PD致病基因中的parkin、PINK1發生基因突變，會影響到線粒體的功能，使線粒體的自噬活性受到抑制，機體無法進行正常的對受損線粒體清除的工作，致使變性壞死的多巴胺能神經元越來越多。基因突變會影響α-突觸核蛋白的表達和線粒體的功能，三者之間存在某種聯系，彼此影響，能使神經元發生不可逆的損傷。從其中某個節點出發，針對性的干擾，可達到整體的緩和，對PD的治療或有不一樣的效果。

5 免疫炎癥反應

近年來，臨床醫學和試驗研究結果均表明，在PD的病程中，中樞神經系統免疫異常對其產生了很大的影響，最明顯的特點是出現許多過度激活的小膠質細胞。在中樞神經系統中，小膠質細胞是占較大比例的免疫細胞。小膠質細胞在受到刺激被激活后，黑質致密部發散出大批活性氧和有毒細胞因子，導致神經元損傷[27]。研究表明[28]，用神經毒素注射在動物大腦中，經檢測發現有小膠質細胞在黑質致密部處于活化狀態，揭示了神經元的壞死可能與小膠質細胞有關。被激活的小膠質細胞帶來H2O2、NO、OH-等自由基的大量產生和聚集，進而損傷大腦脂質、DNA和蛋白質，多巴胺能神經元因此受到不可逆的傷害[29]。

在帕金森病的發病早期，嗅覺神經系統和腸道上皮細胞中的組織發生炎癥還可能會引發一定數量和程度的α-突觸核蛋白錯誤折疊[30]。大量聚集的α-突觸核蛋白可誘導適應性免疫和固有免疫，在免疫反應中激活小膠質細胞，過度激活的小膠質細胞增加IL-6、IL-1β、干擾素γ和活性氧的產生，使得小膠質細胞的吞噬能力和淋巴細胞的浸潤能力逐漸增強，使神經元出現炎癥反應，進一步使得多巴胺能神經元凋亡，最終導致PD的發生 [31-32]。

6 微生物-腸-腦軸調控機制

微生物-腸-腦軸與中樞神經系統疾病之間的關系密切。許多PD患者出現靜止性震顫等運動癥狀，比發生在胃腸道的病癥如便秘等要晚很多年，這顯示胃腸道的病癥與PD發病存在一些關聯[33]。研究發現[34]，有61.4%的PD患者存在便秘癥狀，且發病年齡大，病程持續時間長，自主神經癥狀較嚴重。另外，研究人員發現[35]，通過口服魚藤酮造模的小鼠，表現出腸道轉運延遲以及運動功能缺失的癥狀，和PD患者的表現很相似，而在給予一些飲食，例如含有尿苷等的食物時，小鼠出現的一系列癥狀都能有所緩解，這表明通過飲食干預對胃腸道產生的影響，能對PD癥狀起到防治的作用。有研究[36]把PD小鼠的胃腸道微生物菌群都去除，然后與另一部分不去除的PD小鼠相比較，結果發現小鼠運動功能缺失的癥狀得到了很大改善。BRAAK等[37]曾在尸檢中發現，PD患者腸神經系統中存在路易小體，眾所周知，路易小體是由α-突觸核蛋白形成的，推測α-突觸核蛋白或許是從腸神經系統開始聚集，并在逐漸的聚集過程中誘發各種機制損傷神經元。同時，Qian等[38]研究發現，在PD患者的糞便中可以檢測到多種致病菌屬，如厭氧菌、水桿菌屬、梭菌屬等。上述一系列的研究結果都指向了胃腸道微生物與PD患者臨床表現之間存在著密切相關性。

7 鐵死亡調控機制

鐵死亡（ Ferroptosis）主要受細胞鐵離子的依賴，其過程主要是脂質過氧化產物和致死活性氧的大量積累，是一種非典型的細胞死亡方式[39]。鐵死亡在細胞形態上的特征主要表現為細胞膜的完整性損傷、細胞核正常、線粒體萎縮，在能量上表現為還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的水平明顯下降、三磷酸腺苷（ ATP）水平無改變[40-41]。

2012年Stockwell 等[44]首次報道了鐵死亡（一種新型細胞死亡方式）是一種鐵離子依賴的非典型的細胞程序性死亡方式。在正常生理條件下，細胞內金屬離子的濃度被控制在一定范圍之內，對調節生物體的正常代謝起到重要的作用。在中樞神經系統內，鐵不但是眾多酶的輔助因子，參與蛋白質的合成、DNA的復制和膜蛋白的構筑等，還參與髓鞘神經遞質的合成。雖然鐵必不可少，然而在過度鐵暴露或細胞對鐵離子蓄積的調控功能缺失時，鐵元素的細胞內穩態將不可避免地受到破壞，特別是神經細胞中鐵元素的穩態失調將會引起不容忽視的神經毒性，會通過Fenton反應促使過氧化物降解而產生大量羥自由基，嚴重的情況下甚至會導致神經細胞死亡，進而造成細胞損傷。這種以鐵離子為主要元素的金屬內穩態失衡可引發多種疾病包括帕金森等神經退行性疾病[42-43]。

近年來，很多的研究表明鐵死亡相關機制與神經退行性病變之間可能存在著聯系。當機體內游離的鐵離子開始大量積聚，超過了人體正常水平，ROS就會在細胞內迅速生成，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發生脂質體過氧化，從而誘導大腦黑質區的神經元細胞發生死亡，最終形成神經退行性改變[45]。Jiang等[46]研究表明，PD患者腦組織大部分的鐵含量均正常，而在黑質部位則明顯比正常人高。尸檢報告指出，PD病人黑質致密部殘存的多巴胺能神經元內有鐵沉積[47]。Devos等[48]通過對PD患者進行驅鐵藥物治療，可以有效降低其體內的鐵離子含量，從而使PD患者早期出現的一些運動癥狀能夠有所緩解。

8 小結

綜上所述，PD的病因存在各種科學假說，其具體的發病機制并沒有完全闡釋清晰。PD的發病機制和各作用靶點之間的聯系仍是現今研究的熱點，在此基礎上研究出安全有效的治療藥物更是迫在眉睫。當前全球人口老齡化嚴重的問題正在逐漸顯現，PD患者的人數也在逐漸增多，全面闡述PD發病機制，研究有效治療的藥物，探索新的治療途徑和方法是重要的研究方向。

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（收稿日期：2020-06-10 編輯：程鵬飛）

基金項目：國家自然科學基金資助（NO：81660671）;云南省科學技術廳-云南中醫藥大學應用基礎研究聯合專項資助（NO：2017FF116-010）;國家重點研發計劃中醫藥現代化研究重點專項資助（2017YFC1703901）。

作者簡介：沈凡藝（1994-），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為民族醫藥。E-mail：554688658 @qq.com

通信作者：郭沛鑫（1976-），男，漢族，博士，副教授，研究方向為中藥及民族藥。E-mail：peixin-guo@163.com