醫(yī)療器械臨床試驗執(zhí)行要求及機構(gòu)質(zhì)控常見問題

朱丹丹 高關(guān)心 王學(xué)軍 張曉燕 邊立軍

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程處，呼和浩特 010017)

醫(yī)療器械臨床試驗是指獲得醫(yī)療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機構(gòu)（以下簡稱醫(yī)療機構(gòu)），對申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性，按照《醫(yī)療器械技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗方案》進行臨床試驗的過程。醫(yī)療器械臨床試驗的目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性[1]。

臨床試驗是臨床評價的一種方式，指在實際醫(yī)療環(huán)境下，在受試者中進行系統(tǒng)調(diào)查或研究，用于評價和驗證產(chǎn)品安全性、有效性[2]。醫(yī)療器械臨床試驗全過程包括方案設(shè)計、實施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據(jù)采集、記錄、分析總結(jié)和報告等[3]。臨床試驗是一門科學(xué)，既有很強的學(xué)術(shù)性，又有特殊的管理性。醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)辦公室是臨床試驗機構(gòu)的日常管理和技術(shù)部門。其主要任務(wù)是組織、協(xié)調(diào)和監(jiān)督臨床試驗中心的醫(yī)療器械試驗項目，負責(zé)對承接項目的實施質(zhì)量定期開展質(zhì)控檢查，以保證臨床試驗的真實性、完整性和規(guī)范性[4]。如何依法依規(guī)地開展醫(yī)療器械臨床試驗工作，減少不合規(guī)情況發(fā)生，進而保證試驗質(zhì)量是該研究的重點。

1 醫(yī)療器械臨床試驗執(zhí)行要求

1.1 試驗開展前

1.1.1 臨床試驗機構(gòu)條件

臨床試驗機構(gòu)條件包括兩方面內(nèi)容：醫(yī)療機構(gòu)在備案系統(tǒng)中備案情況；研究人員、設(shè)施設(shè)備條件符合法規(guī)及項目要求情況。

（1）醫(yī)療機構(gòu)在備案系統(tǒng)中備案情況：醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法》的要求對本單位是否具備醫(yī)療器械臨床試驗條件和能力進行評估，并自行在備案系統(tǒng)中備案。醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)辦理備案獲得備案號后，方可承擔(dān)醫(yī)療器械臨床試驗[5]。

（2）研究人員、設(shè)施設(shè)備條件符合法規(guī)及項目要求情況：①對項目主要研究者(principal investigator,PI)要求為具有副高級職稱以上，開展創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品或需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床試驗時，要求PI 必須參加過3個以上醫(yī)療器械或藥物臨床試驗，且專業(yè)特長符合項目要求，經(jīng)過GCP 培訓(xùn)，并在備案系統(tǒng)中完成研究團隊及研究個人備案；②對設(shè)施設(shè)備條件要求：有試驗場地（特別是大型儀器存放）、機構(gòu)現(xiàn)有儀器設(shè)備滿足項目要求（具有試驗器械配套使用所需儀器、檢驗/檢查設(shè)備符合方案要求、所有儀器設(shè)備校準/檢驗合格）。

1.1.2 試驗器械及方案設(shè)計

醫(yī)療器械臨床試驗方案中的入選/排除標(biāo)準、試驗流程設(shè)計、評價指標(biāo)的選定等在確定前與臨床醫(yī)生仔細確定，若為多中心開展的醫(yī)療器械臨床試驗項目，須確保每家參與中心都可以依照方案要求開展臨床試驗。試驗方案應(yīng)對合并用藥、不良事件、嚴重不良事件記錄范圍做出規(guī)定，避免后期試驗過程中各家中心存在記錄不一致或漏記現(xiàn)象的發(fā)生。臨床試驗方案應(yīng)盡量接近醫(yī)療器械技術(shù)指導(dǎo)原則，方案確定的過程中應(yīng)及時與省級醫(yī)療器械監(jiān)管部門及國家局醫(yī)療器械審評中心溝通，保證試驗方案的依法依規(guī)性和科學(xué)性。多方溝通、充分評估是設(shè)計好臨床試驗方案的關(guān)鍵[6]。

1.1.3 監(jiān)管部門備案/審批

醫(yī)療器械臨床試驗開始前應(yīng)獲得以下部門的批準。①列入需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄的，應(yīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準；②列入需開展醫(yī)療器械臨床試驗?zāi)夸浀钠渌R床試驗項目，應(yīng)在申辦方所在地省、自治區(qū)、直轄市醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門進行備案；③涉及人類遺傳資源使用的國際合作項目，應(yīng)獲得科技部人類遺傳資源管理辦公室的批準研究機構(gòu)倫理委員會批準；④臨床試驗項目開始前，必須獲得參與試驗的臨床試驗中心倫理委員會的批準。

1.2 試驗開展中

1.2.1 過程規(guī)范，方案依從

（1）召開醫(yī)療器械臨床試驗項目啟動會。啟動會內(nèi)容包括：臨床試驗方案介紹、臨床試驗醫(yī)療器械介紹、標(biāo)準操作規(guī)程(standard operating procedure,SOP)培訓(xùn)、試驗記錄的要求、知情同意規(guī)范簽署以及醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范(good clinic practice,GCP)培訓(xùn)等[7]。啟動會關(guān)鍵點包括：臨床試驗方案培訓(xùn)時應(yīng)強調(diào)方案設(shè)計與臨床常規(guī)醫(yī)療的區(qū)別點，如入選標(biāo)準、產(chǎn)品適應(yīng)證、術(shù)后隨訪時間、實驗室及影像檢查要求等；產(chǎn)品介紹也應(yīng)作為培訓(xùn)的重點內(nèi)容進行，包括該醫(yī)療器械的原理、適用范圍、產(chǎn)品性能、使用方法SOP、安裝要求、技術(shù)指標(biāo)以及與科室日常使用器械的區(qū)別。

（2）規(guī)范簽署知情同意書。簽署知情同意書規(guī)范簽署關(guān)鍵點包括：①受試者有行為能力時，務(wù)必其本人簽署，知情同意書簽署應(yīng)在篩選之前，并做到完全告知，使受試者充分理解；②知情同意書簽署過程應(yīng)在病歷系統(tǒng)中進行記錄，確保知情過程可追溯；③簽署的知情同意書副本應(yīng)交給受試者，同時注意特殊人群的簽署要求；④應(yīng)保存所有患者知情同意書，包括篩選失敗患者；⑤簽署的知情同意書版本應(yīng)與倫理委員會批準版本一致，新修訂知情同意書經(jīng)倫理委員會批準后，應(yīng)重新獲取受試者或其監(jiān)護人簽署[8-9]。

（3）全面收集試驗所需信息。篩選受試者關(guān)鍵點包括：①篩選受試者應(yīng)在獲取受試者知情同意書之后；②研究者依從方案，認真收集患者人口學(xué)資料，查問病史，采集生命體征；檢驗項目和檢查項目應(yīng)齊全、不漏項；③篩選失敗患者應(yīng)在病歷中注明篩選失敗原因。

（4）依照方案要求入選受試者。入選受試者關(guān)鍵點包括：①確保所有受試者符合全部入選標(biāo)準、不符合任一排除標(biāo)準；②研究者調(diào)查患者病史，并對患者進行相關(guān)檢查，根據(jù)結(jié)果選擇符合標(biāo)準的患者為受試者，同時需要考慮受試者的依從性、對試驗因素是否敏感等因素；③不得給受試者施加任何壓力，必須獲得知情同意才能入選試驗，確保受試者或研究者使用器械方法符合方案及SOP 要求。

1.2.2 記錄完整，數(shù)據(jù)溯源

受試者相關(guān)信息記錄完整。要求病歷、病例報告表(case report form,CRF)記錄要準確且完整，確保試驗過程每個環(huán)節(jié)可溯源、評價指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)在醫(yī)院病歷中可溯源[10]。

病歷（門診病歷/住院病歷/研究病歷）應(yīng)記錄完整的受試者試驗及診療信息，篩選期病歷記錄應(yīng)包含受試者基本信息、現(xiàn)病史、既往史、過敏史、合并用藥情況、疾病診斷、知情簽署情況、實驗室檢驗及影像學(xué)檢查情況、入選標(biāo)準及排除標(biāo)準符合情況、各項評分結(jié)果等。若篩選失敗，應(yīng)記錄失敗理由。若篩選成功，應(yīng)繼續(xù)記錄隨機及醫(yī)療器械發(fā)放情況（如適用）。

隨訪時病歷應(yīng)包含受試者自上次隨訪至本次隨訪之間醫(yī)療器械使用情況、不良事件及嚴重不良事件情況（應(yīng)記錄完整的事件名稱、開始時間、治療措施、嚴重程度評估、與醫(yī)療器械關(guān)系判斷、轉(zhuǎn)歸及結(jié)束時間）、實驗室檢驗及影像學(xué)檢查情況、各項評分情況、合并用藥、評價結(jié)果等方案要求隨訪內(nèi)容。

CRF 記錄應(yīng)完整，并與原始文件一致，不應(yīng)存在空項或空頁。醫(yī)療器械及物資交接過程、啟動會過程、知情同意過程、篩選過程、隨機過程、醫(yī)療器械發(fā)放-使用-回收全過程管理、醫(yī)療器械評價、不良事件/嚴重不良事件處理過程均應(yīng)有記錄，保證試驗過程可溯源。

與醫(yī)療器械療效評價、安全性評價相關(guān)的數(shù)據(jù)應(yīng)保證可溯源性，如受試者各項評分應(yīng)由受試者簽字確認，試驗相關(guān)信息應(yīng)在醫(yī)院HIS、LIS、PACTS等系統(tǒng)可溯源。應(yīng)保證CRF 中所有數(shù)據(jù)信息均可溯源[11]。

1.2.3 醫(yī)療器械流轉(zhuǎn)，全程監(jiān)管

醫(yī)療器械流轉(zhuǎn)過程包括運輸、接收、儲存、發(fā)放、回收與處理。全過程均應(yīng)留有記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)包含名稱、型號、規(guī)格、日期、產(chǎn)品批號或者序列號、數(shù)量等信息。接收、使用、廢棄、回收之間應(yīng)滿足數(shù)量上的邏輯關(guān)系。

原始記錄（原始病歷、醫(yī)療器械使用記錄、受試者日記卡）應(yīng)當(dāng)記錄試驗用醫(yī)療器械使用情況、試驗用醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號、使用方法（如日期、時間、狀態(tài)等）與臨床試驗方案和研究者手冊、說明書、總結(jié)報告一致。確保每批次試驗器械合格，試驗儀器設(shè)備類器械還應(yīng)保存合格證、安裝、維護等相關(guān)記錄[12]。

2 醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)控常見問題

2.1 臨床試驗條件的合規(guī)性問題

研究者資質(zhì)問題主要包括以下五方面：①部分研究者未經(jīng)過GCP 培訓(xùn)，對醫(yī)療器械臨床試驗知識內(nèi)容不熟悉，難以保證高質(zhì)量完成臨床試驗項目；②授權(quán)分工不合規(guī)，部分項目授權(quán)研究者中包括實習(xí)醫(yī)生、護士以及在讀研究生，其不具備開展臨床試驗資格；③需要人類遺傳辦審批項目未經(jīng)批準或批準資料不完備；④試驗開始前未在國家級或省級醫(yī)療器械監(jiān)管部門進行備案，未獲取開展臨床試驗的備案表；⑤修正后方案未在國家級或省級醫(yī)療器械監(jiān)管部門重新備案，未獲得備案書。

2.2 知情同意問題

知情同意書簽署問題主要包括以下五方面：①受試者本人有行為能力時，存在家屬代簽情況，且未注明代簽原因；②不同文件受試者簽名筆跡不一致，簽署姓名與身份證姓名不一致；③知情同意過程未在醫(yī)院病歷記錄或醫(yī)院病歷記錄與實際不符；④知情同意書副本未交給受試者，受試者交通補助或營養(yǎng)補貼未及時發(fā)放或無發(fā)放記錄；⑤受試者簽署知情同意書文本與倫理批準不一致[13]。

2.3 臨床試驗實施過程問題

醫(yī)療器械臨床試驗實施過程中的具體問題見表1。

2.4 試驗用醫(yī)療器械管理問題

試驗用醫(yī)療器械的管理主要包括：試驗用醫(yī)療器械的包裝及標(biāo)識、到貨驗收、存儲、發(fā)放、使用、回收與銷毀、返還等相關(guān)內(nèi)容。試驗用醫(yī)療器械管理常見問題包括以下四方面：①試驗用醫(yī)療器械無專人進行管理，存在未保存試驗器械出廠發(fā)貨時發(fā)貨單和快遞單的情況；②交接記錄、使用記錄發(fā)放和返還記錄填寫不及時或記錄不全，可能出現(xiàn)邏輯矛盾現(xiàn)象；③試驗用醫(yī)療器械運輸條件、保存條件未進行記錄，溫濕度記錄沒有及時記錄與導(dǎo)出存檔；④試驗用醫(yī)療器械標(biāo)簽不符合要求，未粘貼臨床試驗專用標(biāo)識[14]。

2.5 臨床試驗文件管理問題

醫(yī)療器械臨床試驗文件是臨床試驗運行過程產(chǎn)生的最可靠的實證材料。其常見問題包括以下四方面：①試驗過程中，研究人員未及時整理研究者文件夾，導(dǎo)致研究者試驗過程中缺乏依據(jù)性指導(dǎo)材料，或可能導(dǎo)致一手數(shù)據(jù)資料缺失；②組長單位或試驗中心的倫理審查批件及會議簽到表、人類遺傳辦審批書、國家藥品監(jiān)督管理局或省藥品監(jiān)督管理局出具的臨床試驗備案表等未及時收集并整理到機構(gòu)及研究者文件夾中；③研究團隊中參研的研究者信息資料收集不全，存在缺少醫(yī)療器械GCP 培訓(xùn)證書、職業(yè)醫(yī)師證或職稱證的情況；④試驗用器械風(fēng)險分析報告缺失或未按要求對試驗產(chǎn)品進行風(fēng)險分析及風(fēng)險評價；⑤受試者篩選/入選表、受試者鑒認表、完成試驗受試者編碼信息資料不全[15]。

表1 臨床試驗實施過程問題

2.6 監(jiān)查、稽查問題

醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)查與稽查工作一般是由申辦者選擇的符合要求的監(jiān)查員來完成。監(jiān)查、稽查員人數(shù)以及監(jiān)查、稽查的頻次取決于臨床試驗的復(fù)雜程度和參與試驗的臨床試驗機構(gòu)數(shù)目。目前醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)查與稽查存在的問題主要體現(xiàn)在以下三方面：①選派的監(jiān)查員未能按照監(jiān)查計劃執(zhí)行監(jiān)查，監(jiān)查力度和頻次與計劃不符合，很難保證試驗項目質(zhì)量；②選派的監(jiān)查員專業(yè)能力欠缺，監(jiān)查報告多為標(biāo)準化版本，不能依據(jù)項目特點核查出問題，常存在檢查報告后補現(xiàn)象，與實際試驗情況不相符，且監(jiān)查員工作不穩(wěn)定，常存在跳槽現(xiàn)象，可能會導(dǎo)致項目信息脫節(jié)或丟失；③監(jiān)查或稽查中發(fā)現(xiàn)問題時，未能及時跟進整改情況，導(dǎo)致問題不能及時整改或同類問題頻繁出現(xiàn)。

3 討論

醫(yī)療器械臨床試驗是醫(yī)療器械研發(fā)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是驗證產(chǎn)品上市前安全性和有效性的主要方法，是新醫(yī)療器械產(chǎn)品上市的重要組成部分，試驗質(zhì)量直接影響產(chǎn)品命運及患者的生命質(zhì)量。隨著我國對醫(yī)療器械臨床試驗管理不斷規(guī)范，如何保證醫(yī)療器械臨床試驗全過程遵循依法原則、倫理原則和科學(xué)原則，確保完成的每一項臨床試驗數(shù)據(jù)真實有效、可靠規(guī)范，進一步保障受試者的用械安全[16]，是臨床試驗各方應(yīng)思考的問題和努力的方向。如何結(jié)合各類醫(yī)療器械的特異性，制定合理可行的醫(yī)療器械臨床試驗管理流程也是今后實踐發(fā)展中需要重點考慮的問題[17]。