涂層導尿管的研究進展

周小婷 徐玉茵 田林奇 周靜 韓穎

【摘要】 目前導尿管的應用日益廣泛，使用過程中引發的細菌感染會導致嚴重的后果，因此各種表面改性的導尿管應運而生。該文將從銀涂層、抗菌藥物涂層、親水涂層等方面對國內外新型導尿管的研究進展作簡要評述。

【關鍵詞】 導尿管;導尿管相關尿路感染;銀涂層;導尿管抗菌

Abstract： At present，urethral catheter is used more and more widely. Bacterial infection during use can lead to serious consequences，resulting in the appearance of various surface modified catheters. In this paper，the research progress of novel catheters at home and abroad was briefly reviewed from the aspects of silver coating，antibacterial coating and hydrophilic coating.

Key words： urethral catheter;catheter-associated urinary tract infection;silver coating;catheter antibiotics

導尿術是臨床基礎護理中最基本的操作技術之一，是解決尿潴留的主要手段。導尿管是指通過尿路插入膀胱腔以排尿和沖洗膀胱為目的的管狀器械。目前臨床上使用的導尿管主要是硅橡膠、乳膠類（包括硅化乳膠導尿管）、聚氯乙烯（Polyvinyl Chloride，PVC）等，由導尿管引起的不良反應有細菌定植、抗生素耐藥性、慢性感染、腎臟和膀胱損傷、腎結石、膀胱假息肉、敗血癥、尿道損傷[1]。導尿管相關尿路感染（Catheter-Associated Urinary Tract Infection，CAUTI）是指患者留置導尿管后或拔除導尿管48h內發生的泌尿系統感染。導尿管相關尿路感染是醫源性尿路感染的最常見的原因，發生率占尿路感染的80%[2]。2010年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應監測中心共收到導尿管可疑醫療器械不良事件報告9761份，主要表現為：尿路感染2247份。因此研究開發新型導尿管，解決留置導尿管的各種并發癥是我國醫用材料行業亟需解決的重點問題之一。該文將按不同涂層的新型導尿管作一綜述。

1 銀涂層導尿管

1.1 銀涂層導尿管的發展

1929年Foley球囊導尿管發明之前，銀因為質軟、延展性好且有抗菌性，被用作解決尿潴留的材料。早在公元前79年，古羅馬的龐貝古城的挖掘中就發現了一個S型的銀導管[3]，此后陸續發現了表面涂蠟，或者彎曲性更好的銀質導管。隨著納米材料的廣泛應用，納米銀和含銀的涂層被浸潤到硅膠和親水導尿管的上面，用來減少導尿管相關尿路感染的發生。

1.2 臨床前試驗

銀涂層導尿管的臨床前試驗主要是評價其抗菌效果和生物安全性。抗菌效果比較明顯，并且有大量的相關文獻證明，以有機硅改性納米銀抗菌導尿管來舉例。該研究選用了多種實驗手段來評價抗大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的效果[4]：選用抑菌環法進行抗菌效果的表征;選擇表面抗菌實驗分析其抗菌率;測試抗菌效果隨時間變化的規律，研究抗菌性能的時效性。結果表明包裹有機硅改性層、有機硅層能夠有效控制納米銀的緩慢釋放，使這種新型抗菌導尿管具有持久的抗菌性。然而銀涂層導尿管的生物安全性，尤其是細胞毒性試驗結果有爭議。納米Ag-SiO2導尿管[5]對兔尿道上皮細胞的毒性，MTT法為1級，毒性輕微，有較好的生物相容性。對于GB/T 16886.5《醫療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗》，由于應用的細胞體系（L929小鼠成纖維細胞）不同，含銀器械往往要稀釋后才能有較好的生物相容性。

1.3 臨床試驗

國內外都有批準上市的含銀的導尿管，臨床效果的研究也有很多相關的文獻。劉春梅等[6]通過前瞻性研究設計，100例病人隨機分成銀合金導尿管組和傳統硅膠導尿管組，使用銀涂層導尿管菌尿的發生明顯延遲且呈時間依賴性。銀合金導尿管組菌尿的發生例數為硅膠導尿管組的1/3，兩組間微生物的品系（主要是大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌和假單胞菌）雖沒有明顯差別，但傳統硅膠組假單胞菌和葡萄球菌的發生率稍偏高。說明新型導尿管對減少感染的發生和延遲有一定作用。然而國外應用的銀涂層導尿管限制在短期留置（<14d），最近國外的一項多中心隨機對照實驗研究表明[7]，使用銀涂層導尿管對短期留置尿管無臨床療效。同時普通導尿管被覆銀后雖對大腸桿菌、銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌具有較好的殺滅作用，但銀離子被機體吸收會產生局部或全身的毒副作用，甚至造成內臟的損害[8]。對于長期留置用納米銀涂膜硅橡膠導尿管的抗菌作用已見文獻報道。Morgan等[9]發現長期留置導尿管相關尿路感染發生后奇異變形桿菌感染，尿液會變成堿性，生成的結石會迅速的覆蓋在銀涂層導尿管的表面，影響銀的釋放。因此銀涂層導尿管的安全性和有效性應進一步評估。

2 抗菌藥物涂層導尿管

2.1 發展

留置導尿管表面形成細菌生物膜，導致導尿管相關尿路感染，使抗菌藥物不能到達靶細菌，造成治療困難。綠膿假單胞菌和大腸埃希菌是引發導尿管相關尿路感染的主要致病菌。細菌生物膜與細菌的群體感應（Quorum Sensing，QS）信號系統有關。一旦形成生物膜，會為細菌的生長提供適宜的環境，并且像是抗生素一樣不被機體免疫系統識別，導致慢性感染和復發，進而出現高的發病率和死亡率[10]。因而無論是全身使用抗菌藥物還是直接將其注入膀胱內，都被證明是無效的。不僅會產生耐藥性而且會導致明顯的副作用。將抗生素直接涂層在導尿管上，通過阻止細菌的定植可以有效的防止細菌生物膜的形成。國外批準上市是呋喃西林涂層導尿管，但僅限于用于短期留置。近年來其他作用機制的抗生素被用于涂層導尿管，例如利福平、司帕沙星、三氯生[11]、甲氧芐氨嘧啶[12]、氯已定、三氯羥基二苯醚[13]等，但是主要集中在臨床前抗細菌活性的研究。

2.2 臨床前試驗

臨床前試驗主要集中在用不同作用機制的抗生素浸漬在不同材質的導尿管上。Saini等[14]研究發現阿奇霉素（AZM，抑菌性能）和環丙沙星（CIP，殺菌性能）發揮協同作用，可以有效的抑制細菌生物膜的生成，進而發揮抗菌抗炎和免疫調節作用。動物實驗應用急性腎盂腎炎的小鼠，連續口服4天，發現可以加速腎臟和膀胱中的細菌的清除，改善腎組織的病理，降低丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）的水平，顯著降低腎臟中的MIP-2、IL-6和IL-10。之后Saini等[10]又把阿奇霉素和環丙沙星涂層到硅橡膠導尿管上。體外研究發現3%（w/v）CIP和6%（w/v）AZM可以在一個月內緩慢持續的釋放，體外有效性試驗（SPTT和tK100）顯示四周后可以發揮抗菌作用，有效期為1年。推薦適用于長期留置導尿管的患者。

2.3 臨床試驗

最近田佳等[15]探討加替沙星聯合黃柏水提取物涂層導尿管的抑菌作用。選用80例住院病人，分別在0、3、7、14、21 d收集每組患者的清潔中段尿標本，進行尿培養和藥敏檢查。結果發現加替沙星聯合黃柏水提取物涂層導尿管能有效延緩和降低導尿管相關性尿路感染的發生。然而2012年英國一項多中心（24家醫院）隨機對照實驗[7]，選用7000多名短期留置尿管患者，呋喃西林涂層導管相對于聚四氟乙烯導尿管的抗菌作用也是微乎其微，但是使用和移除過程中會增加患者的不適。

3 親水涂層

美國市場上家用導尿管大部分是PVC的，但是PVC是疏水材料，容易引起病人過敏、材質較硬使插管時病人疼痛，容易造成導尿管相關尿路感染（占尿路感染的22%）[16]。因此聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP）親水涂層導尿管應運而生。PVP有優良的生理惰性，不參與人體新陳代謝，又具有優良的生物相容性，對皮膚、粘膜、眼等不形成任何刺激。王聘等[17]應用醫藥級PVP來制備親水潤滑涂層，并對導尿管表面涂層的潤滑性能進行了研究。通過測定涂層的水接觸角、附著性和吸水率及摩擦系數等來考察所制備涂層的吸水性、潤滑性和耐水持久性。實驗結果表明，所制備的涂層有效改善了導尿管表面的潤滑性，而且涂層不易脫落，潤滑持久性較好。Cardenas等[18]研究PVP親水涂層導尿管在脊髓損傷病人間歇導尿中能降低尿路感染的風險。與未涂層的導尿管相比，親水導尿管不僅可以顯著降低首次出現的尿路感染，而且可以減少住院期間應用抗生素的頻次。親水涂層一般是和銀涂層或抗菌藥物涂層聯合應用的，有研究發現[19]銀和親水涂層應用于硅膠導尿管比硅膠導尿管的效果好，但是有可能親水涂層發揮了更大的作用。

4 其他類

近年出現一些通過其他的抗菌機制來減少細菌生物膜形成的研究。例如Colletta等[20]研制出了S-nitroso-Nacetyl-D-penicillamine（SNAP）涂層的硅膠導尿管。SNAP是一種合成的NO供體，當與水溶性不好的聚合物結合后可以持續穩定的釋放NO。NO在固有免疫中發揮重要的作用，可以抑制細菌、真菌、病毒的增殖。合成的導尿管連續一個月釋放NO，并且在3、7、14 d可以有效的減少導尿管表面的表皮葡萄球菌和奇異變形桿菌形成的生物膜。L929細胞毒性試驗為0級，表現出良好的生物相容性。Lehman等[21]研究用銅綠假單胞菌和變形桿菌噬菌體混合物預處理水凝膠涂層的導尿管可以顯著地減少導尿管相關尿路感染的混合細菌生物膜的形成。原理是噬菌體是一種專門感染并殺死細菌宿主的病毒。他們在目標細菌存在的情況下自我復制，宿主細菌死亡時可以被人體清除。它們可以有效地對抗耐多藥的細菌，并且可以結合多種噬菌體來擴大治療的有效范圍。

5 結語

導尿管相關尿路感染是全球第二大常見的醫院感染[7]，每年在預防和治療上國內外都花費巨資。在英國，每年使用導尿管大約花費1.0～2.5百萬英鎊，同時導致2100人死亡[14]。在美國每年有超過13000例的死亡與導尿管相關尿路感染有關，每年花費1.13億美元[22]。在我國導尿管相關尿路感染是常見的醫院感染[23-25]，常見的高危因素有：尿道黏膜受損、細菌逆行侵入（腔外途徑感染、腔內途徑感染）、導尿管的材料與型號、膀胱沖洗;抗菌藥物的不合理應用;機體免疫力低下;基礎疾病（前列腺增生、糖尿病等）。因此除了規范導尿管的使用管理[26]，研發更先進的導尿系統和合理的使用抗生素，成為減少導尿管相關尿路感染，提高住院病人的生命質量的重要手段。目前臨床上使用的導尿管主要是硅橡膠、乳膠類（包括硅化乳膠導尿管）、PVC等，其中硅膠和PVC表現出較好的生物相容性，細胞毒性為1級[27-28]。因為導尿管表面細菌定植形成的生物膜，使得無論全身使用抗菌藥物還是直接將其注入膀胱內，都被證明是無效的。而且導尿管來源細菌（大腸埃希菌、腸球菌、銅綠假單胞菌）對抗菌素耐藥性率高于非導尿來源的細菌[29]，因此在生物相容性好的導尿管材料上加抗菌涂層材料，同時減少細菌的耐藥性，成為新型導尿管的發展方向。減少抗生素涂層導尿管引起的耐藥性和副作用，可以采取以下措施：1）聯合用藥，例如AZM和CIP;2）選用不常用于治療導尿管相關尿路感染的抗菌譜廣的抗生素;3）作用機制不同（抑菌性能和殺菌性能）的抗生素;4）聯合用藥發揮協同作用;5）選用能發揮抗QS效應，阻止導尿管表面生成生物膜的藥物;6）涂層的抗生素可以規律的釋放并且能達到最少抑菌濃度。

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【作者簡介】

徐玉茵，高級工程師，主要研究方向為醫療器械生物學評價。通訊作者郵箱：137368469@qq.com。

轉載自《中國醫療設備》