尼可地爾聯(lián)合依那普利葉酸片對急性ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI術(shù)后左室重構(gòu)及同型半胱氨酸的影響

牟麗娜 武曉玲 張俊嶺 王麗 劉艷潔 呂文浩

(1衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000；2衡水市第四人民醫(yī)院)

近年來，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的發(fā)病率逐年升高。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，特別是急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的運用，心肌梗死急性期死亡率有所降低，但STEMI患者急診PCI術(shù)后仍存在心肌細(xì)胞缺血損傷、壞死、心室重構(gòu)，進而引起心功能不全及心血管不良事件〔1，2〕，故心肌梗死急性期死亡率的降低絕不是我們治療的終點。如何預(yù)防再梗死，最大程度的減少心肌損傷、抑制心室重構(gòu)、降低心血管不良事件和改善預(yù)后成為醫(yī)生所面臨的重要課題。尼可地爾作為三磷酸腺苷(ATP)依賴的鉀離子通道開放劑，具有類硝酸酯作用，能夠擴張冠狀動脈和阻力血管，改善心臟微循環(huán)，減少心絞痛發(fā)生。STEMI患者急診PCI術(shù)后應(yīng)用口服尼可地爾可否進一步抑制心室重構(gòu)，改善心功能尚待研究。目前已證實高同型半胱氨酸(Hcy)血癥與心腦血管病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。心肌梗死時大量Hcy在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)沉積，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管平滑肌細(xì)胞生長，同時破壞正常的凝血機制，導(dǎo)致冠心病的發(fā)生和發(fā)展。葉酸可以降低Hcy水平，減少上述效應(yīng)。依那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物，對心肌細(xì)胞有多重保護作用，可抑制心肌重構(gòu)。依那普利葉酸片是近年新上市的合成制劑，主要用于H型高血壓的治療，在急性心肌梗死方面的報道甚少。本文從以上角度出發(fā)，觀察尼可地爾聯(lián)合依那普利葉酸片對STEMI患者急診PCI術(shù)后左室重構(gòu)、Hcy及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2018年8月在衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的STEMI患者150例，男性89例，女61例，年齡35～78歲，平均(53.92±10.47)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會心血管學(xué)分會最新制定的關(guān)于STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕。②病前2 w未服用尼可地爾、葉酸、ACEI或(ARB)血管緊張素受體拮抗劑類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性心肌梗死機械性并發(fā)癥。②合并其他類型心臟病，如嚴(yán)重心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、先天性心臟病。③低血壓，休克，腎功能不全(血肌酐增高超過正常值上限1 倍)，肝功能不全(轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常值上限 1 倍)，甲狀腺功能亢進，貧血，惡性腫瘤，自身免疫性疾病。④合并出血性疾病或血液系統(tǒng)疾病。⑤對造影劑、尼可地爾及依那普利葉酸片過敏者，或依從性差及無法定期隨訪者。隨機分為A、B、C 3組各50例，3組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組基線資料比較

1.2方法 急性胸痛的病人入院后立即完善心電圖檢查，若心電圖提示相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，立即給予拜阿司匹林300 mg，替格瑞洛180 mg嚼服，同時采血急查相關(guān)生化指標(biāo)，并緊急行心臟超聲檢查，積極術(shù)前準(zhǔn)備，參照指南建議，結(jié)合家屬意見行急診PCI。患者均予以積極的心肌梗死綜合治療，包括嚴(yán)格低鹽低脂飲食，常規(guī)應(yīng)用低分子肝素、抗血小板藥物、調(diào)脂藥物及β-受體阻滯劑，嚴(yán)格控制血壓、血糖，心功能不全者給予改善心功能治療。A組給予依那普利片(揚子江藥業(yè)集團生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H32026567)10 mg 1次/d口服，B組給予依那普利葉酸片(深圳奧薩醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20103783)10.8 mg 1次/d口服，C組(聯(lián)合用藥組)給予尼可地爾(默克雪蘭諾制藥有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H1402335)5 mg tid + 依那普利葉酸片10.8 mg 1次/d口服。出院后患者定期門診隨診，3組均觀察12 w。

1.3觀察指標(biāo) ①3組治療前后均行超聲心動圖測定左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、室間隔厚度(IVS)、左心室后壁厚度(LVPW)、左心室舒張末期容積指數(shù)(LVED-VI)。②檢測3組治療前后Nt-proBNP及治療前、治療后4、8、12 w Hcy水平。③出院后每月至少1次的專科門診及電話隨訪，記錄PCI術(shù)后12 w內(nèi)主要心臟不良事件(MACE)〔包括急性心肌梗死機械性并發(fā)癥、惡性心律失常、心力衰竭、再發(fā)心絞痛或心肌梗死、靶血管血運重建(TVR)和死亡等〕發(fā)生情況，再次住院率，病死率及治療期間藥物的不良反應(yīng)及依從性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件行方差分析、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.13組急診PCI相關(guān)情況比較 3組急診PCI相關(guān)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表2 3組急診PCI治療相關(guān)情況比較〔n(%),n=50〕

2.23組超聲心動圖指標(biāo)及Nt-proBNP水平比較 組內(nèi)比較：3組治療后LVEDd、LVED-VI、Nt-proBNP水平較治療前明顯降低，LVEF較治療前明顯升高(P<0.05)；組間比較：C組治療后LVEDd、LVED-VI、Nt-proBNP水平明顯低于A、B組，LVEF明顯高于A、B組(P<0.05)。B組治療后LVED-VI、 Nt-proBNP明顯低于A組(P<0.05)，見表3。

2.33組治療前、治療后4、8、12 w水平比較 B、C組治療4、8、12 w水平明顯低于A組，C組治療8、12 w水平明顯低于B組(P<0.05)，見表4。

表3 3組患者超聲心動圖指標(biāo)比較

與治療前比較：1)P<0.05；與A組比較：2)P<0.05；與B組比較：3)P<0.05

表4 3組治療前、治療后4、8、12 w Hcy水平比較

與A組比較：1)P<0.05；與B組比較：2)P<0.05；表5同

2.43組MACE發(fā)生情況比較 3組隨訪期間均無死亡患者。A組7例(14.0%)再住院，B組5例(10.0%)再住院，C組2例(4.0%)再住院，C組再住院率明顯低于A、B組。B、C組惡性心律失常、心力衰竭發(fā)生率明顯低于A組；C組再發(fā)心絞痛發(fā)生率明顯低于B組(P<0.05)，其余不良事件發(fā)生率相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)，見表5。

表5 3組患者不良事件發(fā)生情況比較〔n(%)〕

3 討 論

STEMI是心血管疾病的急危重癥，行急診PCI并開通罪犯血管是減少心肌梗死面積、降低并發(fā)癥及病死率的重要手段。雖然PCI技術(shù)不斷發(fā)展成熟，但導(dǎo)絲通過、球囊擴張、支架置入等過程也會造成心肌損傷。此外，冠脈再通并不意味著心肌再灌注的實現(xiàn)，仍有10%～30%的患者發(fā)生慢/無復(fù)流。而PCI術(shù)后也仍有5%～20%患者存在心肌微循環(huán)灌注不足，引起再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死、惡性心律失常、缺血性心肌病、心力衰竭等不良心血管事件，影響近期及遠(yuǎn)期預(yù)后〔4〕。因此，術(shù)后進一步改善心肌灌注、預(yù)防STEMI患者再梗死、最大程度減少心肌損傷、抑制心室重構(gòu)、降低心血管不良事件就顯得尤為重要。有研究證實，急診PCI術(shù)前〔5〕和術(shù)中〔6〕應(yīng)用尼可地爾可以減輕心肌梗死患者的心肌缺血再灌注損傷。

尼可地爾作為鉀離子通道開放劑，通過開放K-ATP通道，增加鉀外流，減少鈣內(nèi)流，不僅可以擴張冠脈和阻力血管，增加冠脈血流，減少冠心病患者心血管事件〔7，8〕，而且能夠改善心臟微循環(huán)，縮小梗死心肌面積和挽救瀕死心肌，抑制再灌注后心肌頓抑，減少再灌注時慢血流及無復(fù)流發(fā)生，進而為心臟提供長期的保護。此外，尼可地爾有改善纖溶作用，通過拮抗二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，減少冠脈血栓形成，從而減輕梗死心肌的缺血再灌注損傷，降低心肌梗死再發(fā)生率〔9〕。尼可地爾不依賴內(nèi)皮細(xì)胞生成擴血管物質(zhì)一氧化氮(NO)，無耐藥性，不需間斷給藥，故與硝酸酯類藥物不同，它主要擴張直徑<100 pm的冠脈微血管，對血流動力學(xué)指標(biāo)影響小，不良反應(yīng)少，患者依從性好〔10〕，與常規(guī)硝酸酯類相比，尼可地爾優(yōu)勢更為明顯。姚峰等〔11〕、黃偉勝等〔12〕將慢性缺血性心肌病合并心力衰竭隨機分為兩組，對照組常規(guī)抗心衰治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上口服尼可地爾。療程6個月，結(jié)果證實常規(guī)治療加用尼可地爾，可顯著改善慢性缺血性心肌病心力衰竭患者心功能。丁平等〔13〕將高齡冠狀動脈多支病變合并慢性心力衰竭患者分為實驗組和對照組。兩組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，實驗組口服尼可地爾，對照組口服單硝酸異山梨酯緩釋片，觀察兩組治療后6個月療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：實驗組心功能分級改善情況、血漿BNP降低的程度明顯優(yōu)于對照組。

血清Hcy水平升高可導(dǎo)致冠心病患者血管內(nèi)皮功能紊亂，加重冠狀動脈粥樣硬化，引發(fā)缺血性心腦血管事件。故血清Hcy水平是冠心病患者死亡的預(yù)測因子之一，高Hcy血癥是冠心病的獨立危險因素〔14，15〕。葉酸主要可以降低血漿Hcy濃度，同時還可以提升血管內(nèi)皮功能，補充葉酸是降低Hcy最為有效和安全的方法之一。依那普利作為ACEI類藥物，使心臟組織血管緊張素Ⅱ生成減少，以擴張血管，清除氧自由基等方式保護心肌，同時可提供外源性NO舒張心血管，降低心臟前負(fù)荷，抑制心室重構(gòu)改善心功能。研究證實依那普利和葉酸具有協(xié)同作用，近年來我國研制了復(fù)方制劑依那普利葉酸片(依葉片)，該藥用于降低Hcy、降壓是有效且安全的，但目前依葉片對急性心肌梗死患者的作用效果臨床研究甚少。董曉瑞等〔16〕以老年急性左心衰竭患者為研究對象，分為依那普利組及依那普利葉酸片組，通過檢測，證實依葉組較依那普利組更能有效降低老年慢性心力衰竭患者NT-proBNP及Hcy水平，改善預(yù)后。萬小亮等〔17〕將慢性心力衰竭并Hcy血癥患者分為依那普利組和依葉組。治療半年后，依葉組患者的 Hcy水平較依那普利組明顯降低。并且在抑制心室重構(gòu)，改善心功能方面效果更為明顯。以上均表明與單用ACEI或ARB類藥物相比，依葉片改善慢性心衰患者心室重構(gòu)的效果更佳。臨床可以通過患者Hcy水平，達到改善心室重構(gòu)及心臟功能的目的。

本研究結(jié)果證明，尼可地爾聯(lián)合依那普利葉酸片對STEMI 患者急診 PCI 術(shù)后能夠抑制心室重構(gòu)，改善心功能。尼可地爾與依那普利葉酸片合用在降低患者同型半胱氨酸水平方面的療效是顯著的。從臨床事件研究結(jié)果提示：聯(lián)合用藥組惡性心律失常、心力衰竭、再發(fā)心絞痛等MACE的發(fā)生率明顯降低。綜上，聯(lián)合用藥能改善左室重構(gòu)，降低同型半胱氨酸水平，減少MACE的發(fā)生。可能的原因為：①尼可地爾使血管平滑肌K+通道開放，增加K+外流，細(xì)胞膜超極化，抑制Ca2+內(nèi)流，使血管舒張，與此同時使內(nèi)皮源性NO合成增加，抗氧化反應(yīng)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及氧自由基的產(chǎn)生，此外使中性粒細(xì)胞激活減少，炎癥反應(yīng)得到抑制，心肌微循環(huán)阻力減低，缺血區(qū)心肌微循環(huán)得以改善〔18～20〕。②尼可地爾可改善血管內(nèi)皮功能，減輕心肌過氧化損傷，協(xié)助改善左室重構(gòu)和左心功能。同時，尼可地爾可抑制交感神經(jīng)興奮，有助于降低STEMI患者再灌注時室速和室顫的發(fā)生率，進一步減少惡性心律失常及嚴(yán)重心力衰竭的發(fā)生〔5〕。③血清Hcy作為炎性標(biāo)志物，提示心梗發(fā)生時炎性反應(yīng)的程度及斑塊穩(wěn)定的程度。血清Hcy水平升高造成機體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，增加斑塊的不穩(wěn)定性，影響側(cè)支循環(huán)建立，是心梗患者預(yù)后不良的危險因素。葉酸具有降低Hcy水平的功效，同時葉酸本身也可以改善心血管內(nèi)皮功能，能夠延緩動脈粥樣硬化的進展。

本研究首次于急診PCI術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用尼可地爾及依那普利葉酸片，通過改善微循環(huán)和減輕缺血再灌注損傷發(fā)揮心肌保護作用，改善左室重構(gòu)，降低同型半胱氨酸水平，提高救治的成功率，降低STEMI患者急診PCI術(shù)后3個月內(nèi)的主要MACE、病死率和再住院率，從而改善預(yù)后。依那普利和葉酸具有協(xié)同作用，合劑服用方便，增加了服藥依從性，減少藥物不良反應(yīng)。尼可地爾、依那普利、葉酸三種藥物從藥理機制上協(xié)同互補，無配伍禁忌，三者合用能夠改善左室重構(gòu)，提升血管內(nèi)皮功能，延緩動脈粥樣硬化的進展，對心肌細(xì)胞產(chǎn)生多重的保護效應(yīng)，極大地發(fā)揮其藥理作用，從而為急性心肌梗死患者的治療提供有力幫助。由于本研究樣本量較小，觀察時間較短，尚需更大規(guī)模臨床試驗和更長時間隨訪進一步論證。