耳穴療法治療2型糖尿病系統(tǒng)評價Meta分析

樸春麗 畢超然 金德 邵蒙蘇 張琦 張乃文

(1廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(福田)，廣州 深圳 518000；2長春中醫(yī)藥大學(xué)；3中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院)

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，截止2011年全球范圍內(nèi)有3.66億人患有糖尿病，2.8億人屬于高危人群，而我國的糖尿病患者數(shù)目居于世界首位，其中2型糖尿病發(fā)病率高達(dá) 10.4%〔1,2〕。為此尋求一種安全有效的手段治療2型糖尿病顯得尤為迫切。而耳穴療法將傳統(tǒng)針灸與現(xiàn)代解剖學(xué)相結(jié)合，通過刺激耳迷走神經(jīng)達(dá)到療效，操作簡便，接受度高，安全性可靠，成本低廉可以和其他干預(yù)措施聯(lián)合使用，且與兩種藥物聯(lián)合使用降糖的方案相比，可在一定程度上避免藥物間的不良反應(yīng)及禁忌。但就耳穴療法治療2型糖尿病而言，國內(nèi)外對其治療的療效與安全性說法不一。本研究通過對耳穴療法對治療2型糖尿病的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合研究，采用Meta分析方法，評價耳穴療法治療2型糖尿病的臨床效果，即空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)改善情況與不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1檢索策略

1.1.1文獻(xiàn)來源 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Pubmed數(shù)據(jù)庫和Embase數(shù)據(jù)庫，檢索日期截止到2019年7月26日。

1.1.2檢索方法 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索，并根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最后交叉核對；如遇分歧，由兩名研究者討論決定或咨詢專家協(xié)助決定。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫要求采用相應(yīng)的檢索式，為避免遺漏，檢索范圍包含主題詞、關(guān)鍵詞或全文，中文檢索詞有“耳穴療法”“2型糖尿病”等，英文檢索詞有“Auricular Therapy”“Diabetes Mellitus”等。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：為國內(nèi)外期刊發(fā)表或者會議論文關(guān)于耳穴療法治療2型糖尿病相關(guān)的一次文獻(xiàn)；(2)研究設(shè)計類型：文獻(xiàn)必須是應(yīng)用隨機(jī)對照試驗(RCT)；(3)治療方法：對照組常規(guī)綜合治療或者常規(guī)綜合治療配合耳穴療法外的其他治療；觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用耳穴治療；(4)研究指標(biāo)(至少包含其中一個)：主要指標(biāo)為治療前后FPG、2 h PG，次要指標(biāo)為有效率、不良反應(yīng)事件。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)文獻(xiàn)中未提及治療前后對比及兩個組別之間的比較；(3)資料收集不科學(xué)、統(tǒng)計描述或統(tǒng)計方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)；(4)設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、不完整的文獻(xiàn)；(5)動物實(shí)驗；(6)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)有重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 根據(jù)文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧通過討論或由第三者裁定。兩名研究者采用預(yù)先設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表，對最終納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容包括：作者、年份、樣本量、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.4研究質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評估采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)建議的偏倚風(fēng)險表進(jìn)行。風(fēng)險表包括7項內(nèi)容：隨機(jī)序列產(chǎn)生方式、是否采用分配隱藏、是否對受試者和干預(yù)提供者施盲、是否對結(jié)果評價者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告結(jié)果和其他偏倚來源。評估偏倚風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)采用“是”(low risk)；“否”(high risk)；“不清楚”(unclear)來描述。本過程由兩位評價者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，如遇分歧，通過討論或再請第三者裁定。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3軟件，計量資料采用均數(shù)差(MD)，分類變量采用比值比(OR)作為測量指標(biāo)，以其95%CI作為效應(yīng)量。首先對納入的臨床RCT進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，采用CochraneI2檢驗，當(dāng)I2<50%或P>0.05提示各項研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；反之采取隨機(jī)效應(yīng)模型。通過森林圖比較試驗組與對照組治療2型糖尿病的療效，并根據(jù)可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的主要方面進(jìn)行敏感性分析以明確異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最終10篇RCT〔3～12〕被納入，病例共761例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，基本特征見表1。

2.2納入研究偏倚風(fēng)險評價 (1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：有6項研究〔3，5～7，9，12〕僅提及“隨機(jī)”字樣，4項研究〔4，8，10，11〕描述了具體的隨機(jī)方法。(2)分配方案隱藏：10項研究〔3～12〕均未描述。(3)實(shí)施偏倚：10項研究〔3～12〕均未描述。(4)測量偏倚：10項研究〔3～12〕均未描述。(5)不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：7項研究〔3～5，9～12〕結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，2項研究〔6，8〕未進(jìn)行描述，1項研究〔7〕未解釋。(6)報告偏倚：10項研究〔3～12〕結(jié)局指標(biāo)報告完全。(7)其他偏倚：10項研究〔3～12〕均未描述。見圖2和圖3。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1FPG FPG降低值納入10項研究〔3～12〕，結(jié)果顯示異質(zhì)性低(I2= 0%，P=0.71)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：觀察組FPG降低值顯著優(yōu)于對照組〔MD=-0.79，95%CI(-0.91，-0.67)，P<0.000 01〕，見圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

納入研究及年份T/C(n)平均年齡(歲,T/C)平均病程(年,T/C)干預(yù)措施TC療程(w)結(jié)局指標(biāo)胡長美〔3〕2016105/105(59.75±8.94)/(59.75±8.94)(11.50±7.14)/(11.45±7.13)耳穴療法+AA6個月①管玉香等〔4〕201329/30(56.6±8.1)/(57.3±8.2)9.1/8.9耳穴療法+AA1個月①②④高清等〔5〕201428/28(57.9±8.2)/(58.6±8.4)(8.7±2.5)/(8.4±2.3) 耳穴療法+AA1個月①②④任昶等〔6〕2010101/97(49±9.13)/(45±6.87)-耳穴療法+AA6個月①②③詹云等〔7〕200924/2552.6/54.5-耳穴療法+AA3個月①④肖瓊〔8〕201522/23(57.1±6.9)/(58.5±6.4)-耳穴療法+AA1個月①②④姚玉芳等〔9〕200430/30(57.87±8.05)/(56.28±7.36)3個月-15年/5個月-17年耳穴療法A1個月①②④畢月萍等〔10〕201450/50(55.84±11.0)/(56.76±10.39)(4.78±3.69)/(5.10±3.79)耳穴療法+AA3個月①②④李琳等〔11〕201940/40(45.4±3.7)/(46.7±5.2)-耳穴療法+AA14天①②④王興民等〔12〕201452/5047.6/49.8-耳穴療法+AA3個月①②③

T：觀察組；C：對照組。A：常規(guī)綜合治療：糖尿病宣教、飲食運(yùn)動指導(dǎo)、降糖、調(diào)脂、降壓等治療。①FPG；②2 h PG；③糖化；④總有效率

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險總結(jié)

圖4 耳穴療法FPG降低的森林圖

2.3.22 h PG 2 h PG降低值納入8個研究〔4～6，8～12〕，各研究結(jié)果之間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=72%，P=0.000 8)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：觀察組2 h PG降低值顯著優(yōu)于對照組〔MD=-1.35，95%CI(-1.73，-0.96)，P<0.000 01〕，見圖5。

圖5 耳穴療法2 h PG降低的森林圖

2.3.3總有效率 有7個研究〔4，5，7～11〕報道了總有效率，各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2= 40%，P=0.13)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組〔OR=5.53，95%CI(3.36，9.09)，P<0.000 01〕，見圖6。

圖6 耳穴療法總有效率的森林圖

2.3.4敏感性分析 對2 h PG降低進(jìn)行敏感性分析，采用逐篇排除法對其進(jìn)行敏感性分析以探索異質(zhì)性來源，結(jié)果顯示2 h PG降低組I2仍>50%，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。

2.3.5不良反應(yīng) 有1個研究〔7〕報告觀察組有1例患者訴耳穴刺激不能堅持。提示耳穴療法有一定刺激性，但所占比例較小，不良反應(yīng)較輕且解除治療后無明顯不適，提示耳穴療法安全性尚可。

2.3.6發(fā)表偏倚 倒漏斗圖顯示對稱，表明無發(fā)表偏倚，且大量文獻(xiàn)集中分布于漏斗圖最上端，提示大樣本含量多、文獻(xiàn)質(zhì)量較高，見圖7。

圖7 耳穴療法空腹血糖的偏倚漏斗圖

3 討 論

耳穴療法是傳統(tǒng)針灸與現(xiàn)代解剖學(xué)相結(jié)合，通過刺激耳迷走神經(jīng)達(dá)到療效，研究指出〔13〕迷走神經(jīng)活動與代謝綜合征如肥胖、高血糖等呈負(fù)相關(guān)，且機(jī)制及療效經(jīng)過動物機(jī)制實(shí)驗及臨床試驗證實(shí)，其中動物試驗表明經(jīng)皮刺激耳迷走神經(jīng)可以降低小鼠血糖及糖化血紅蛋白濃度〔14，15〕，同時，臨床試驗證實(shí)針刺耳迷走神經(jīng)具有降低血糖的即時效應(yīng)〔16〕。

本文說明耳穴療法在改善2型糖尿病患者的臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)方面可能存在一定的優(yōu)勢，同時不良反應(yīng)較少，反應(yīng)較輕，安全性尚可。且通過亞組分析所選穴位發(fā)現(xiàn)集中選取皮質(zhì)下、交感、神門、內(nèi)分泌的RCT〔4，5，8，10，11〕在改善上述指標(biāo)的森林圖中MD、OR值顯示較其他RCT更具統(tǒng)計學(xué)意義，提示上述穴位在改善上述指標(biāo)的效果上可能更具意義。但由于以下幾方面的原因尚不能完全下定論：(1)2 h PG下降存在明顯的異質(zhì)性，造成異質(zhì)性的原因可能為中醫(yī)本身的特點(diǎn)與西醫(yī)不一樣，講究辨證論治，每個研究的個體之間所用耳穴方案因病情不同而存在差異，包括耳穴選穴的組成、刺激強(qiáng)度、刺激時間和療程等；三是對照組的基礎(chǔ)治療不一樣。研究〔7，11〕發(fā)現(xiàn)耳穴療法在改善糖尿病患者糖代謝水平的同時也可改善血脂、體重指數(shù)等相關(guān)指標(biāo)及焦慮與失眠的臨床癥狀。

本系統(tǒng)評價的局限性：(1)所納入的研究數(shù)量不多、質(zhì)量不高；(2)不能完全體現(xiàn)耳穴療法在治療中的優(yōu)勢；(3)臨床療效的判定缺乏客觀的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，今后的研究應(yīng)增加及提高納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，著重突出耳穴療法的療效作用，規(guī)范療效判定標(biāo)準(zhǔn)，以此盡可能提供更為有力的證據(jù)。