非人免疫缺陷病毒免疫抑制患者肺孢子菌肺炎合并巨細胞病毒肺炎的臨床特征

路明 李昂 張靜

(北京大學第三醫院呼吸與危重癥醫學科，北京 100191)

耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)，以前被稱為卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)，是免疫功能低下人群最常見的機會性感染之一，尤其是人免疫缺陷病毒(HIV)感染患者。近年來隨著器官移植的迅速開展、糖皮質激素和免疫抑制劑的廣泛應用，非HIV免疫抑制患者PJP的發生率明顯升高。巨細胞病毒(CMV)肺炎是免疫抑制者易患的另一種常見感染，臨床表現與PJP有很多相似，病死率更高。有研究報道PJP和CMV肺炎可同時發生于28%～69%的HIV感染患者〔1～4〕，但在非HIV患者的研究相對較少〔5，6〕。本研究主要探討非HIV免疫抑制患者PJP合并CMV肺炎的臨床特征及早期經驗性治療能否改善患者的預后。

1 資料與方法

1.1研究對象 對2013年1月至2015年12月于北京大學第三醫院收治的資料完整的36例非獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)PJP患者進行回顧分析。PJP的診斷標準為：臨床新出現呼吸道感染癥狀(發熱、咳嗽、氣短)、影像學新發雙肺彌漫磨玻璃影或肺泡浸潤影、支氣管肺泡灌洗液(BALF)姬姆薩染色可見肺孢子菌包囊/滋養體或肺孢子菌PCR陽性。PJP合并CMV肺炎的診斷標準為：在PJP的診斷基礎上，同時BALF中檢測CMV DNA定量均≥500拷貝/ml。36例PJP患者中，PJP+CMV肺炎組15例(42%)，中位數年齡49歲，其中男性11例(73.3%)。單純PJP組21例(58%)，中位數年齡44歲，其中男性12例(57.1%)。排除標準：同時合并肺孢子菌之外的其他真菌感染者；HIV陽性者；重要臨床資料缺失者；隨訪缺失者。

1.2方法 回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎疾病、糖皮質激素和其他免疫抑制劑的用藥情況、是否使用磺胺預防PJP和定期監測血CMV DNA、疾病嚴重程度(急性生理與慢性健康評估，APACHE)Ⅱ、住院后經驗性給予磺胺和更昔洛韋的情況、臨床癥狀及轉歸、血常規及生化、血CD4+T淋巴細胞計數、BALF細胞計數與分類、氧合指數(吸氧濃度/動脈血氧分壓，FiO2/PaO2)和胸部影像。

1.3統計學分析 使用SPSS22.0統計軟件進行秩和檢驗及χ2檢驗。

2 結 果

2.1基礎疾病和易感因素 與單純PJP組相比，PJP+CMV肺炎組干細胞移植后患者比例更高(P<0.05)，聯合使用糖皮質激素和免疫抑制劑的比例更高，但差異無統計學意義(P=0.18)。兩組實體器官移植和結締組織病比例、使用激素情況差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2臨床表現和治療轉歸 與單純PJP組相比，PJP+CMV肺炎組呼吸困難癥狀比例更高，氧合指數更低，APACHE Ⅱ評分更高，ICU住院時間更長，差異均有統計學意義(均P<0.05)。但兩組病死率差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

此外，80%的PJP+CMV肺炎組和71.4%單純PJP組的患者在入院24 h內進行了支氣管鏡檢查，之后在等待BALF病原學結果的同時給予了磺胺和更昔洛韋的經驗性治療。

2.3實驗室檢查和胸部影像對比 與單純PJP組相比，PJP+CMV肺炎組CD4+T淋巴細胞計數更低(P<0.05)。PJP+CMV肺炎組胸部高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)小葉中心結節更多見(P<0.05)，見表3。

表1 兩組基礎疾病和易感因素比較〔n(%)〕

表2 兩組臨床表現和治療轉歸比較〔n(%)〕

表3 兩組實驗室和胸部影像結果對比〔M(Q1,Q3)〕

3 討 論

PJP和CMV肺炎是免疫抑制狀態下最常見的兩種機會性感染，臨床越來越多見于非AIDS免疫抑制患者中，二者已不再是罕見病，而且容易快速發展至致命性的呼吸衰竭，因此應該引起臨床醫生足夠的重視。本研究結果顯示，36例PJP患者中，約42%合并CMV肺炎，這一結果高于Kim等〔5〕的結果(29.2%)，低于Yu等〔6〕和黃絮等〔7〕的結果(54.3%和57.6%)。這提示免疫抑制患者發生PJP合并CMV肺炎的概率并不低。幾項研究結果的差異可能與入選患者CMV肺炎的診斷標準不同有關。我們采用的CMV診斷標準和Yu等〔6〕的研究相同(BALF中CMV DNA定量≥500拷貝/ml)。而Kim等〔5〕采用的是BALF病毒培養的方法，敏感性低；黃絮等〔7〕的研究采用的是BALF中DNA定性檢測的方法，陽性預測價值較差。

本研究結果顯示，PJP+CMV肺炎組更多見于血液腫瘤干細胞移植后和聯合使用激素和免疫抑制劑的患者，其CD4+T淋巴細胞計數更低，提示聯合使用免疫抑制劑及CD4+T淋巴細胞計數低可能是PJP+CMV混合感染的預測指標。關于PJP和CMV感染的關系，有文獻報道，活化的CMV可促進肺孢子菌的生長，可能是CMV直接刺激肺孢子菌的增殖，也可能是作為一種抑制細胞免疫的協同因素參與PJP感染〔8～10〕。

本研究顯示PJP與CMV混合感染組患者肺損傷更嚴重，病情危重指數更高，呼吸困難和低氧更明顯，這很容易理解。但我們的研究顯示，PJP與CMV混合感染組的死亡率為20%，明顯低于Korkmaz等〔11〕報道的病死率78.6%，這可能與其入選患者肺內病毒載量高(BALF中CMV DNA>2 000 IU/ml)有關。另外，本研究入組的移植后的患者均為在我院進行的腎移植和干細胞移植。此類患者通常依從性很好，泌尿科和血液科醫師對肺部機會性感染的警惕性也很高，一旦患者出現發熱、氣短，如果胸部CT平掃顯示雙肺彌漫磨玻璃影，會盡快安排住院，并且絕大多數在住院后24 h內安排了支氣管鏡檢查，在等待BALF病原學結果的同時給予了磺胺和更昔洛韋治療，進行了及早干預，這樣積極的經驗性治療和搶先治療可能降低了病死率。

PJP和CMV肺炎的臨床表現相似，僅憑癥狀、體征、常規血液化驗，無法將二者鑒別〔12〕。胸部影像具有一定的鑒別價值，我們的研究結果與既往文獻報道〔6，13〕相一致，當雙肺彌漫磨玻璃影背景上可見多發小葉中心結節時，應高度考慮CMV肺炎或PJP合并CMV肺炎。這可能和兩種病原體感染的途徑有關。CMV肺炎通常會伴有CMV血癥，或者說CMV肺炎是病毒經血流沿小葉核心動脈肺內播散所致，因此肺內影像可出現多發小葉中心結節。而肺孢子菌肺炎則是通過吸入或者肺內定植的肺孢子菌復燃所致，因而更多表現為肺泡病變的彌漫磨玻璃影。

總之，在非HIV感染的免疫抑制宿主中肺孢子菌合并CMV混合肺部感染比例高，臨床病情危重，對于疑診/確診PJP的患者，應該常規行CMV的相關檢查，尤其是激素和免疫抑制劑聯用者。在等待病原學結果的同時，重癥患者初始治療可同時給予針對肺孢子菌和CMV的治療方案，以降低病死率。