環孢素A聯合糖皮質激素治療蠶食性角膜潰瘍的療效

張 桐，祝天輝，林寶濤

0引言

蠶食性角膜潰瘍是一種自身免疫性疾病，患者常伴有嚴重疼痛，慢性進行，復發性較高。潰瘍主要是從其角膜緣發病，早期臨床表現為角膜緣充血，伴有灰色浸潤，呈縱深發展，向周圍逐漸發展并進行融合，產生劇烈的疼痛[1]。目前臨床中缺乏治療蠶食性角膜潰瘍的特效藥。糖皮質激素在眼科疾病治療中應用范圍較廣，具有消炎、抗過敏以及免疫抑制作用，長時間服用會引發并發癥，加重患者感染和潰瘍，影響患者恢復[2]。環孢素A屬于第三代免疫抑制劑，主要從真菌代謝產物中提取，其特點是特異性高、作用強，近年來在眼科疾病治療中發揮著重要作用[3]。本文旨在研究環孢素A聯合激素對蠶食性角膜潰瘍患者復發情況的影響，為臨床治療蠶食性角膜潰瘍提供理論依據。

組別眼數CRP(mg/L)治療前治療后tPIL-6(ng/L)治療前治療后tP生存質量(分)治療前治療后tP糖皮質激素組13610.29±1.125.38±1.1530.590<0.0562.15±5.3235.52±3.2642.680<0.0523.14±1.9742.16±4.5528.360<0.05聯合組13710.32±1.063.15±0.2665.690<0.0562.46±5.1612.97±2.1588.530<0.0523.27±1.5955.55±3.2289.890<0.05t0.19518.9100.41857.7400.51424.020P0.845<0.050.676<0.050.608<0.05

注：糖皮質激素組：給予糖皮質激素進行治療；聯合組：在糖皮質激素組的基礎上給予環孢素A治療。

組別眼數結膜充血消退時間眼痛消失時間潰瘍愈合時間糖皮質激素組13618.59±3.5220.38±4.1247.73±10.32聯合組1377.62±2.1210.55±2.2630.41±8.16t26.70020.92013.160P<0.05<0.05<0.05

注：糖皮質激素組：給予糖皮質激素進行治療；聯合組：在糖皮質激素組的基礎上給予環孢素A治療。

1對象和方法

1.1對象選取2015-05/2018-05在我院就診的蠶食性角膜潰瘍患者200例273眼，男116例，女84例，年齡20～78(平均45.3±12.2)歲，病程0.5～6(平均3.2±1.1)mo。根據治療方式的不同分為聯合組和糖皮質激素組，各100例。糖皮質激素組100例136眼，其中男57例，女43例，平均年齡45.5±12.3歲，平均病程3.0±1.2mo；聯合組100例137眼，其中男59例，女41例，平均年齡45.6±12.4歲，平均病程3.1±1.2mo。兩組患者性別比例、平均年齡、平均病程等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：所有患者均經過裂隙燈檢測符合典型的潰瘍形態。排除標準：全身免疫性疾病導致的周邊潰瘍性角膜炎患者；其他原因導致的局部角膜潰瘍患者；精神異常患者；對妥布霉素地塞米松滴眼液、氟米龍滴眼液、環孢素A滴眼液過敏患者；妊娠期患者。本研究患者及其家屬均知情，簽署知情通知書，經過我院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1藥物治療糖皮質激素組給予糖皮質激素進行治療，3g/L新霉素和1g/L地塞米松滴眼，3～5次/d。聯合組在糖皮質激素組的基礎上給予環孢素A治療，局部采用10g/L環孢素A滴眼液治療，4次/d，待患者癥狀緩解后改為2次/d。兩組患者在治療過程中時刻監測患者的血壓、血常規以及心電圖等。連續治療3mo后觀察患者角膜病變以及潰瘍的修復狀況，根據患者的恢復效果及時調整患者藥量，如果患者未見恢復，需要結合手術對患者進行治療。

1.2.2炎癥因子、生存質量評估抽取所有患者治療前和治療后清晨空腹靜脈血3mL，放置在干凈的離心(eppendorf，EP)管中，經過冷凝處理后，用離心機以2 500r/min的轉速分離，取上層血清保存至-70℃的冰箱中，冷藏待測。采用ELISA檢測患者CRP、IL-6水平。采用生存質量(QOL)進行評估，總分為60分，60～51分為良好，50～41分為較好，40～31分為一般，30～21分為差，<20分為極差。

1.2.3臨床癥狀檢查統計兩組患者結膜充血消退時間、眼痛消失時間、潰瘍愈合時間，統計患者發生人數。

1.2.4治療有效率、復發率、不良反應發生率統計患者治療有效率主要包括痊愈、好轉和無效，其評估標準：治愈：患者潰瘍完全愈合，未見復發，患者臨床癥狀完全消失；好轉：患者潰瘍面積大部分修復，臨床癥狀緩解；無效：患者潰瘍面積無修復，反而擴大，患者病情復發。蠶食性角膜潰瘍復發標準[4]：患者伴有眼紅、眼痛、流淚、畏光等刺激癥狀，其中眼痛最明顯。統計兩組患者治療有效率以及復發率。觀察兩組患者在治療過程中出現的不良反應，主要包括低眼壓、感染、惡心、眼球穿孔，統計患者不良反應發生率。

2結果

2.1兩組治療前后炎癥因子和生存質量的比較聯合組和糖皮質激素組兩組患者治療前CRP、IL-6、生存質量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。聯合組和糖皮質激素組兩組治療后CRP、IL-6水平均低于兩組治療前，生存質量均高于兩組治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)。聯合組治療后CRP、IL-6水平低于糖皮質激素組治療后，生存質量高于糖皮質激素組治療后，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療后臨床癥狀的改善效果聯合組患者結膜充血消退時間、眼痛消失時間、潰瘍愈合時間低于糖皮質激素組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療有效率和復發率的比較聯合組治療有效率高于糖皮質激素組，聯合組復發率低于糖皮質激素組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組不良反應的比較聯合組不良反應發生率低于糖皮質激素組，差異無統計學意義(χ2=3.285，P=0.070)，見表4。

表3 兩組患者治療有效率、復發率比較眼(%)

組別眼數治愈好轉無效治療有效率復發率糖皮質激素組13660(44.1)30(22.1)46(33.8)90(66.2)18(13.2)聯合組13767(48.9)40(29.2)30(21.9)107(78.1)8(5.8)χ24.8324.332P0.0280.037

注：糖皮質激素組：給予糖皮質激素進行治療；聯合組：在糖皮質激素組的基礎上給予環孢素A治療。

表4 兩組患者不良反應發生率比較眼(%)

組別眼數低眼壓感染眼球穿孔不良反應發生率糖皮質激素組13610(7.4)8(5.9)5(3.7)23(16.9)聯合組1375(3.6)5(3.6)3(2.2)13(9.5)

注：糖皮質激素組：給予糖皮質激素進行治療；聯合組：在糖皮質激素組的基礎上給予環孢素A治療。

3討論

蠶蝕性角膜潰瘍患者單眼、雙眼均會發病，潰瘍由角膜緣向角膜中央發展，角膜變薄，向瘢痕化、血管化發展，嚴重的會導致角膜穿孔，致盲性較高[5-6]。相關研究顯示，較為嚴重的蠶蝕性角膜潰瘍復發率高[7]。蠶蝕性角膜潰瘍發病較快，病情很難控制，與患者自身免疫反應改變以及自身抗原的穩定變化有關[8]。

在蠶蝕性角膜潰瘍患者病變組織中發現有大量的T、B淋巴細胞、多形性粒細胞、漿細胞浸潤，患者全身免疫反應出現異常[9]，因此采用免疫抑制劑治療對患者來說具有重要意義。糖皮質激素主要是通過腎上腺皮質合成、分泌的藥物，參與正常的物質代謝過程，發揮抗炎、免疫抑制效果[10]。李瑩[11]研究指出，糖皮質激素能抑制膠原合成，導致局部膠原酶活性提高，加快組織破壞速度。因此，長時間服用糖皮質激素會給患者帶來消化系統、心血管系統并發癥。環孢素A不僅能抑制機體的免疫反應，還能降低患者手術后的復發，從而促進治療率的提高。本文研究結果顯示，聯合組治療后CRP、IL-6水平低于糖皮質激素組，生存質量高于糖皮質激素組，說明環孢素A聯合糖皮質激素能降低患者炎癥反應，提高患者生活質量。

糖皮質激素在蠶蝕性角膜潰瘍治療中應用時間較長，通過自身免疫反應參與多個環節發揮作用，目前大量研究指出，受蠶蝕性角膜潰瘍病情以及反復發作的影響，單純地采用糖皮質激素進行治療，效果不明顯，患者也容易發生多種全身系統疾病[12-13]。環孢素A屬于一種中性親脂性環寡肽，通過角膜上皮作用，在角膜基質中積蓄，起到一定的治療效果[14]。本文結果指出，聯合組患者結膜充血消退時間、眼痛消失時間、潰瘍愈合時間降低，說明環孢素A聯合糖皮質激素能有效地改善患者臨床癥狀，縮短患者治療時間，促進患者恢復。分析原因：采用局部滴注，經過淚液稀釋后從淚道排出，有助于延長藥物在病灶中存留時間，對患者角膜緣淋巴細胞產生直接作用，從而發揮治療效果[15-16]。張娜等[17]指出糖皮質激素和環孢素滴眼液治療蠶食性角膜潰瘍有5例患者效果不理想，與本文研究不一致，可能是因為患者無法耐受環孢素局部刺激癥狀。環孢素A滴眼液通過局部用藥有助于維持高濃度，從而提高患者的治療效果，并且能減少不良反應發生[18]。本文研究證實，聯合組治療有效率升高，復發率降低，說明環孢素A聯合糖皮質激素能有效地提高患者治療有效率，降低復發率。劉明娜等[19]研究指出，局部應用10g/L環孢素滴眼液和妥布霉素地塞米松滴眼液能降低患者復發，與本文研究結果保持一致。Bhandari等[20]指出，蠶食性角膜潰瘍患者手術后給予全身和局部免疫抑制劑干預，能有效地提高患者手術成功率。本文結果顯示，患者治療過程中無嚴重的并發癥，說明環孢素A聯合糖皮質激素臨床安全性較高。

綜上所述，環孢素A聯合激素治療蠶食性角膜潰瘍效果顯著，能改善患者臨床癥狀，降低炎癥反應，提高患者生活質量，降低復發。