雷珠單抗對(duì)糖尿病黃斑水腫患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度及形態(tài)的影響

顏智鵬，蔣 沁

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是臨床常見(jiàn)的眼底病變之一，多伴有黃斑水腫、眼底出血、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，從而直接影響患者視力及生活質(zhì)量。其中，糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)[1]最為常見(jiàn)，在病程發(fā)展的多個(gè)階段均有可能出現(xiàn)，而對(duì)于DME的治療方法，目前主要為玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物，大量臨床觀察顯示效果顯著[2-4]。而在治療效果的評(píng)價(jià)上，除了主觀的視力、客觀的黃斑中心凹厚度的檢測(cè)，光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)[5]可以從黃斑區(qū)不同層面血管分布及中心凹無(wú)血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ)結(jié)構(gòu)變化的角度提供更為細(xì)微的監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)指標(biāo)[6]。本研究采用OCTA觀察DME患眼經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(Rainbizumab)治療前后黃斑區(qū)血管形態(tài)、密度及微血管瘤等變化，并探討其臨床意義。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2019-03/05在我院門(mén)診確診為DR且伴有DME患者45例52眼，其中男23例26眼，女22例26眼，年齡35～72(平均54.27±11.24)歲。所有觀察對(duì)象均在門(mén)診行裂隙燈顯微鏡及直接眼底鏡檢查，并經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)及眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)檢查，確診為DME者。DME診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：視網(wǎng)膜水腫增厚以及硬性滲出波及距黃斑中心凹500μm以內(nèi)和在中心凹周?chē)霈F(xiàn)超過(guò)1PD范圍的視網(wǎng)膜水腫區(qū)，OCT測(cè)量黃斑中心凹厚度>300μm。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病病史，且OCT及FFA檢查確診為DME。排除標(biāo)準(zhǔn)：視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈或靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性、先天性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、黃斑裂孔、眼前節(jié)炎癥、青光眼、眼外傷、屈光介質(zhì)嚴(yán)重混濁等，同時(shí)排除伴有玻璃體積血、視網(wǎng)膜前出血或增殖膜形成等影響黃斑區(qū)掃描的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者。所有患者治療前均被詳細(xì)告知其患病的性質(zhì)及治療必要性，簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法所有患眼均接受玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療，玻璃體腔注射按常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)要求操作，5g/L鹽酸丙美卡因滴眼液行3次表面麻醉后，分別用50g/L聚維酮碘和生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，30G注射針頭于患者顳下方角膜緣后35mm處睫狀體平坦部進(jìn)針，玻璃體腔注射雷珠單抗注射液 0.05mL/0.5mg，氧氟沙星眼膏點(diǎn)眼、術(shù)后左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，3次/d，連續(xù)1wk。采用光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)(Optovue，Avanti RTVue XR系統(tǒng))對(duì)所有患眼治療前及治療1wk后進(jìn)行檢查，檢查時(shí)選擇angio retina 3mm×3mm范圍模式進(jìn)行掃描，所有掃描均開(kāi)啟“Follow up”及“Tracking”功能，以黃斑中心凹為中心，對(duì)3mm×3mm范圍掃描數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行自動(dòng)分析。淺層毛細(xì)血管叢(superficial capillary plexuses，SCP)為內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層外界，深層毛細(xì)血管叢(deep capillary plexuses, DCP)為內(nèi)叢狀層外界至外叢狀層后外界，系統(tǒng)對(duì)該兩層均可分析獲得相應(yīng)血管密度，并由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的檢查技師逐個(gè)列數(shù)SCP及DCP微血管瘤(表現(xiàn)為小簇狀微血管膨大)個(gè)數(shù)，并取兩者平均值計(jì)數(shù)，同時(shí)通過(guò)系統(tǒng)FAZ分析功能獲得FAZ面積、周長(zhǎng)及非圓度指數(shù)(測(cè)得周長(zhǎng)與等面積標(biāo)準(zhǔn)圓周長(zhǎng)比值)。

2結(jié)果

治療后1wk SCP血管密度較治療前略降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.635，P=0.10)，而治療后DCP血管密度較治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.104，P=0.02)。治療后1wk SCP微血管瘤個(gè)數(shù)較治療前減少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.623，P=0.21)；而治療后DCP微血管瘤個(gè)數(shù)較治療前減少明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.124，P=0.01)。治療后1wk FAZ面積較治療前略擴(kuò)大，F(xiàn)AZ周長(zhǎng)略增加，且非圓度指數(shù)稍降低，但與治療前比較，三者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1、圖1～3。

3討論

DR是常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病，該疾病的微血管病變會(huì)導(dǎo)致眼底出血，嚴(yán)重影響視力，甚至致盲，其發(fā)病過(guò)程可能主要是由于代謝和微環(huán)境的變化導(dǎo)致毛細(xì)血管和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，VEGF 表達(dá)水平上調(diào)，引起新生血管的形成，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血、玻璃體腔積血及纖維血管增生，晚期可能會(huì)導(dǎo)致?tīng)坷砸暰W(wǎng)膜脫離。而DME常伴發(fā)于DR進(jìn)展過(guò)程中，導(dǎo)致中心視野內(nèi)視覺(jué)質(zhì)量下降，其發(fā)病機(jī)制與高血糖密切相關(guān)，主要病理特征是高血糖使位于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞水平的血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障損壞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲漏增加，液體和血漿等有形成分進(jìn)入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜組織內(nèi)使其增厚形成黃斑水腫。而目前DR診斷及分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)仍是FFA，其檢查中觀察到的微血管瘤、無(wú)灌注區(qū)及新生血管滲漏等改變，均是該疾病診斷分級(jí)及指導(dǎo)進(jìn)一步治療的依據(jù)，但由于FFA檢查設(shè)備放大倍率的局限，及晚期熒光滲漏遮擋的影響，黃斑區(qū)淺層及深層毛細(xì)血管改變均不能得到清晰觀察[8]；且之前對(duì)于DME的觀察及治療前后療效的比較評(píng)估，只能依靠OCT進(jìn)行黃斑區(qū)二維斷層成像，通過(guò)對(duì)比視網(wǎng)膜全層厚度來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，因此DME診斷及評(píng)估均較為單一，缺乏進(jìn)一步血管及發(fā)病機(jī)制層面的立體觀察。

OCTA作為近年來(lái)出現(xiàn)的新技術(shù)，得到眼科臨床的廣泛應(yīng)用，其能夠檢測(cè)并分析黃斑區(qū)各層微血管形態(tài)及血管密度等相關(guān)參數(shù)，且具有較高的重復(fù)性及一致性，對(duì)于全方位觀察DME特點(diǎn)表現(xiàn)及進(jìn)一步探究DME的發(fā)病機(jī)制、疾病進(jìn)程具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[9-11]。

本研究主要通過(guò)最新OCTA量化指標(biāo)觀察研究DME患眼玻璃體腔注射雷珠單抗治療前后黃斑區(qū)血管密度、微血管瘤個(gè)數(shù)、FAZ結(jié)構(gòu)及面積變化，結(jié)果顯示，DME患眼眼內(nèi)注射雷珠單抗治療后黃斑區(qū)3mm×3mm范圍內(nèi)SCP血管密度較治療前無(wú)明顯差異，這與Khalil等[12]觀察的DME在眼內(nèi)單次注射抗VEGF后中心凹和旁中心凹視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度較治療前均無(wú)明顯變化的結(jié)果一致；而治療后DCP血管密度明顯提高，微血管瘤個(gè)數(shù)減少，與治療前相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)DME患眼DCP血管異常(如微動(dòng)脈瘤數(shù)增加、血管密度降低)明顯高于SCP，認(rèn)為DCP的完整性參與DME發(fā)病機(jī)制的結(jié)果基本一致，提示注射雷珠單抗治療后促進(jìn)了視網(wǎng)膜深層血液循環(huán)與分布，并可能改善了黃斑水腫的吸收。以往研究表明，以雷珠單抗為代表的抗VEGF藥物主要通過(guò)拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障通透性，從而達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收和改善黃斑水腫的目的[14-16]。本研究中，通過(guò)OCTA確實(shí)可以觀察到抗VEGF藥物注射治療后，糖尿病黃斑水腫消退的同時(shí)，淺層及深層視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)減少，毛細(xì)血管更為密集的深層視網(wǎng)膜尤為顯著，且該層血管密度的增加也提示血管本身的通透性及屏障功能得到保護(hù)；另一方面，囊樣水腫的改善也進(jìn)一步在結(jié)構(gòu)上減少了對(duì)視網(wǎng)膜微血管的“擠壓”，從而提高了單位面積內(nèi)的血管密度。

圖1DME患者玻璃體腔注射雷珠單抗治療前后OCTA血管密度圖A：治療前SCP層血管密度圖；B：治療后1wk SCP層血管密度圖；C：治療前DCP層血管密度圖；D：治療后1wk DCP層血管密度圖。

圖2DME患者玻璃體腔注射雷珠單抗治療前后微血管瘤分布圖A：治療前SCP層 3mm×3mm范圍內(nèi)微血管瘤分布(綠色圈內(nèi))；B：治療后1wk SCP層3mm×3mm范圍內(nèi)微血管瘤分布(綠色圈內(nèi))；C：治療前DCP層 3mm×3mm范圍內(nèi)微血管瘤分布(黃綠色圈內(nèi))；D：治療后1wk DCP層3mm×3mm范圍內(nèi)微血管瘤分布(黃色圈內(nèi))。

時(shí)間眼數(shù)黃斑區(qū)血管密度(%)SCPDCP微血管瘤個(gè)數(shù)(個(gè))SCPDCPFAZ面積(mm2)周長(zhǎng)(mm)非圓度指數(shù)治療前5236.22±3.3442.47±4.163.21±0.318.21±0.410.303±0.0232.25±0.411.18±0.34治療后1wk5235.71±3.1246.59±4.912.92±0.426.10±0.670.328±0.0312.33±0.341.16±0.22t1.6351.1041.6231.1241.8511.9621.783P0.100.020.210.010.170.280.21

圖3DME患者玻璃體腔注射雷珠單抗治療前后FAZ形態(tài)分析圖A：治療前；B：治療后1mo。

同時(shí)，對(duì)于DME患眼治療前后FAZ的變化觀察，盡管結(jié)果顯示治療后FAZ面積、周長(zhǎng)略增加，非圓度指數(shù)稍降低，但與治療前比較，三者均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Khalil等[12]觀察的DME抗VEGF治療前后FAZ面積無(wú)明顯變化的結(jié)果一致。FAZ形態(tài)變化受多種因素影響，除視網(wǎng)膜表面皺褶牽拉等機(jī)械性作用外，視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣水腫、微血管血供減少等也是可能原因之一，DME患眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚，中心凹周?chē)苁苣仪坏取皵D壓”，可能導(dǎo)致FAZ形態(tài)不規(guī)則等改變，而雷珠單抗注射治療后，黃斑區(qū)囊樣水腫減退，因此FAZ形態(tài)趨于規(guī)則；同時(shí)，在上述血管密度觀察中，我們發(fā)現(xiàn)治療后短期內(nèi)SCP血管密度無(wú)明顯變化，提示視網(wǎng)膜表層毛細(xì)血管缺血狀態(tài)并無(wú)明顯改善，推測(cè)可能也是研究結(jié)果中顯示FAZ形態(tài)參數(shù)較治療前無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)差異的原因之一。

當(dāng)然，本研究的局限性在于樣本量小，對(duì)DME患眼沒(méi)有進(jìn)行分期等進(jìn)一步研究，觀察時(shí)間較短等不足，在后續(xù)研究中會(huì)進(jìn)一步加大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，細(xì)化研究過(guò)程，進(jìn)一步觀察研究。

總之，DME患眼經(jīng)雷珠單抗注射治療后，短期內(nèi)可改善黃斑區(qū)DCP血管分布，促進(jìn)其密度增加，減少微血管瘤形成，而對(duì)SCP血管分布改變不明顯；另外，治療后FAZ面積、周長(zhǎng)可能有擴(kuò)大的趨勢(shì)，且FAZ形態(tài)可能更規(guī)則，但尚無(wú)顯著臨床意義。