玻璃體切割術(shù)后角膜上皮病變的危險因素分析

徐武平，徐學(xué)東，孫馳平

0引言

玻璃體切割術(shù)(PPV)是目前臨床上最常見的眼底外科手術(shù)方式之一，而角膜上皮病變(CED)又是其最常見的術(shù)后并發(fā)癥之一。一旦角膜上皮發(fā)生病變，可能會導(dǎo)致患者有畏光流淚、異物感、刺痛感等眼部不適癥狀，嚴重者可能導(dǎo)致角膜感染形成角膜瘢痕，影響患者手術(shù)后視力恢復(fù)及日常生活。角膜上皮結(jié)構(gòu)的完整性和功能正常，不僅能保證眼球代謝所需的營養(yǎng)物質(zhì)進入眼內(nèi)，同時還能避免外界異物和致病微生物侵襲，對于維持角膜透明及視覺質(zhì)量的維護非常重要。由于角膜上皮位于眼球最表面，造成其發(fā)生病變影響因素較多。鑒于角膜上皮具備的重要功能，相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究一直是眼科研究熱點之一，本研究針對2016-07/2018-06在我院實施PPV手術(shù)術(shù)后發(fā)生CED的發(fā)生率及其危險因素進行觀察分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2016-07/2018-06于我院行PPV術(shù)的患者235例235眼，其中男107例(45.5%)，女128例(54.5%)；年齡34～73(平均60.7±7.4)歲；右眼113眼(48.1%)，左眼122眼(51.9%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行單純PPV手術(shù)或PPV聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)患者；(2)術(shù)前角膜上皮無異常改變，熒光素染色陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)角膜外傷及術(shù)前已有角膜損傷的患者；(2)PPV術(shù)中行角膜上皮刮除的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意批準(zhǔn)。

表1 PPV術(shù)后發(fā)生CED的單因素分析

因素CED組(n=39)NCED組(n=196)BWaldPOR95%CI年齡( x±s,歲)65.2±4.559.8±7.50.13816.562<0.011.1481.074^1.227男/女(例)13/2694/1020.6112.7530.0971.8430.895^3.795干眼(眼)27422.11029.554<0.018.2503.855^17.655高血壓(例)18760.3030.7350.3911.3530.677^2.70糖尿病(例)26541.66019.551<0.015.2592.520^10.977高度近視(眼)13122-0.1930.2720.6020.8240.399^1.703手術(shù)情況 聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化術(shù)(眼)26591.53616.887<0.014.6442.233^9.660 聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)(眼)8230.6632.130.1441.9410.797^4.730 術(shù)中硅油填充(眼)30621.97523.205<0.017.2043.226^16.089 手術(shù)時間( x±s,min)119.7±17.894.5±16.30.0839.021<0.011.0831.057^1.111術(shù)后高眼壓(眼)24322.10430.391<0.018.23.881^17.326

表2 PPV術(shù)后發(fā)生CED的多因素Logistic回歸分析

變量BWaldPOR95%CI年齡0.23910.1920.0011.2701.097^1.471干眼1.6524.4080.0365.2181.116^24.394糖尿病2.92313.690<0.0118.5983.954^87.486聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化術(shù)-0.2830.1350.7130.7540.167^3.401術(shù)中硅油填充1.5395.4080.0204.6591.274^17.044術(shù)后高眼壓2.3798.1910.00410.7992.117^55.092手術(shù)時間0.09920.883<0.011.1041.058^1.152

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法術(shù)前所有患者均對手術(shù)知情同意，并簽署了知情同意書。所有患者術(shù)前2d均使用左氧氟沙星滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液點眼(4次/d)，均由同一位經(jīng)驗豐富的主任醫(yī)師行23G PPV手術(shù)。術(shù)前采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液點眼3次，每次間隔10min。聚維酮碘溶液沖洗術(shù)眼，20g/L利多卡因、7.5g/L布比卡因注射液5mL球后麻醉，常規(guī)PPV三切口，術(shù)中使用非接觸式全視網(wǎng)膜鏡，切除混濁或積血的玻璃體，剝離或孤立各種增殖膜以解除牽引力，復(fù)位視網(wǎng)膜，視網(wǎng)膜光凝，氣液交換，根據(jù)眼內(nèi)情況行空氣或硅油玻璃體腔填充，本研究納入患者術(shù)中36.2%(85/235)患眼聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化術(shù)，術(shù)畢予結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏，單眼包封。術(shù)后采用妥布霉素地塞米松滴眼液(4次/d)、普拉洛芬滴眼液(4次/d)、復(fù)方托吡卡胺滴眼液(2次/d)點眼。

1.2.2觀察指標(biāo)收集患者年齡、性別、相關(guān)病史資料(如眼部病變、全身疾病)，記錄術(shù)中眼內(nèi)填充物、手術(shù)時間、術(shù)后眼壓等情況。結(jié)合術(shù)后患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查結(jié)果評估PPV術(shù)后是否發(fā)生CED。術(shù)后發(fā)生CED的患者均使用抗生素滴眼液、促角膜修復(fù)滴眼液或角膜繃帶鏡治療，術(shù)后眼壓高于21mmHg者使用局部降眼壓滴眼液治療，經(jīng)治療后所有患眼眼壓均恢復(fù)正常、角膜上皮損傷均完全修復(fù)。

PPV術(shù)后發(fā)生CED的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)出現(xiàn)眼紅、眼痛、流淚、異物感、視物模糊等眼部不適癥狀；(2)術(shù)后1～4wk內(nèi)出現(xiàn)特征性角膜上皮損傷，角膜上皮點狀染色、上皮糜爛、缺損甚至潰瘍；(3)眼前節(jié)光學(xué)相干斷層掃描(AS-OCT)檢查示存在角膜上皮層缺失；(4)角膜敏感性降低或角膜共焦顯微鏡檢查示存在角膜神經(jīng)纖維形態(tài)及密度的異常。出現(xiàn)第2或第3項即可診斷為CED，單純出現(xiàn)第4項僅說明角膜神經(jīng)功能異常，需要結(jié)合其他相關(guān)輔助檢查進行診斷。CED持續(xù)超過2wk診斷為持續(xù)性CED。

2結(jié)果

本研究納入患者PPV術(shù)后CED發(fā)生率為16.6%(39/235)，持續(xù)性CED發(fā)生率為1.3%(3/235)；角膜上皮損傷修復(fù)時間為1～31(平均3.25±1.75)d；治療1wk后36眼上皮完全修復(fù)，治療2wk后仍有3眼角膜上皮未修復(fù)，治療超過4wk所有患眼角膜上皮全部修復(fù)，其中1眼角膜基質(zhì)輕度混濁，形成角膜云翳。根據(jù)PPV術(shù)后是否發(fā)生CED將本研究納入患者分為CED組(39例39眼)和NCED組(196例196眼)，兩組患者PPV術(shù)后發(fā)生CED的單因素分析結(jié)果見表1，結(jié)果表明，年齡、術(shù)前合并干眼、糖尿病、PPV術(shù)中聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化術(shù)、術(shù)中硅油填充、手術(shù)時間及術(shù)后高眼壓是PPV術(shù)后發(fā)生CED的影響因素。將上述因素進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、術(shù)前合并干眼、糖尿病、術(shù)中硅油填充、手術(shù)時間及術(shù)后高眼壓是導(dǎo)致PPV術(shù)后發(fā)生CED的危險因素，見表2。

3討論

CED是PPV術(shù)后比較常見的并發(fā)癥之一，會導(dǎo)致一系列眼部不適癥狀，主要是由于手術(shù)損傷了角膜上皮細胞連接、增殖、黏附以及移行功能所致，如未能及時發(fā)現(xiàn)或處理不當(dāng)，往往會導(dǎo)致角膜感染甚至角膜瘢痕形成，最終影響視力。本研究納入患者PPV術(shù)后CED發(fā)生率為16.6%(39/235)，持續(xù)性CED發(fā)生率為1.3%(3/235)，低于Chiang等[2]報道的PPV術(shù)后CED發(fā)生率為23.1%，朱平利等[3]報道的術(shù)后持續(xù)性CED發(fā)生率為2.8%。

目前，關(guān)于PPV術(shù)后發(fā)生CED的機制并不十分明確，無論是內(nèi)源性還是外源性的因素均在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。PPV術(shù)后常見的引起角膜上皮功能障礙的眼部因素有以下幾點：(1)手術(shù)前后眼部用藥及處理等，包括手術(shù)前使用聚維酮碘沖洗患眼的濃度和時間控制不嚴、手術(shù)前后局部用藥過多等。(2)PPV手術(shù)操作復(fù)雜、相對手術(shù)時間較長，角膜上皮暴露時間較長，其損害的概率相對增加[4]；術(shù)中使用接觸式全視網(wǎng)膜鏡機械性壓迫造成角膜緣干細胞損傷等；術(shù)中為保持清晰的手術(shù)視野，有時會刮除角膜上皮，造成醫(yī)源性角膜上皮損傷[5]。以往研究報道白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)會造成角膜上皮屏障功能破壞，分析可能是因為角膜切口切斷角膜神經(jīng)纖維，引起淚液反射性分泌不足從而影響淚液動力學(xué)，使角膜上皮周圍環(huán)境發(fā)生改變造成，但本研究發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障超聲乳化術(shù)并不是PPV術(shù)后發(fā)生CED的危險因素，考慮可能是由于白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)切口較小，對角膜上皮細胞增生、黏附能力、連接功能影響相對較小[6]。眼表淚膜異常也是導(dǎo)致角膜屏障功能障礙的常見原因，淚膜在營養(yǎng)角膜上皮細胞、維持角膜上皮結(jié)構(gòu)及正常代謝中有著非常重要的作用。當(dāng)淚膜出現(xiàn)異常時，造成淚液滲透壓升高以及基質(zhì)金屬蛋白質(zhì)酶(matrix metalloproteinase，MMPs)、促凋亡因子、角質(zhì)化蛋白質(zhì)增多，這些淚液成分變化會破壞緊密連接蛋白，無法為角膜上皮細胞提供營養(yǎng)及氧氣等，促進上皮細胞的凋亡和分離，造成眼表潤滑度降低、摩擦力增加，從而誘發(fā)CED[7-9]。Friberg等報道PPV術(shù)中眼內(nèi)填充氣體或硅油，可能導(dǎo)致短暫或持續(xù)性高眼壓以及炎癥反應(yīng)，從而造成不同程度角膜內(nèi)皮細胞密度減少，導(dǎo)致角膜水腫及上皮屏障功能損傷，引起CED的發(fā)生[10-11]。本研究中也發(fā)現(xiàn)，術(shù)中眼內(nèi)硅油填充及術(shù)后高眼壓是發(fā)生CED的危險因素。

此外，高血糖是PPV術(shù)后常見的引起角膜上皮功能障礙的全身因素。高血糖環(huán)境可引起角膜上皮細胞黏附力下降，導(dǎo)致其出現(xiàn)易剝脫、非正常愈合等異常表現(xiàn)。以往研究表明，糖尿病患者MMPs水平在角膜基質(zhì)及上皮的高表達與CED的發(fā)生相關(guān)[12-13]。Quadrado等[14]運用共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者角膜上皮基底細胞數(shù)量較健康人明顯減少，角膜上皮基底膜功能也減弱，考慮可能與糖尿病患者上皮層下神經(jīng)密度顯著降低有關(guān)，造成基底膜功能的改變及基底細胞丟失。動物實驗表明，成年兔子角膜上皮損傷修復(fù)的能力比幼年兔子明顯減弱[15]。正常情況下，伴隨著角膜表層上皮細胞死亡脫落，角膜緣干細胞會不斷地向角膜中心移行，維持動態(tài)平衡，保護角膜上皮的完整性與穩(wěn)定性。隨著年齡的增長，角膜緣干細胞功能及儲備均呈明顯下降趨勢，分化及移行能力均下降，從而導(dǎo)致角膜上皮屏障功能破壞，容易造成CED的發(fā)生，因此CED的發(fā)生與年齡存在一定的相關(guān)性。

綜上所述，本研究表明，患者年齡、糖尿病、術(shù)前合并干眼、手術(shù)時間、術(shù)中硅油填充及術(shù)后高眼壓是PPV術(shù)后發(fā)生CED的危險因素。然而，本研究為回顧性研究，樣本量較小，觀測指標(biāo)不夠全面，故研究結(jié)果具有一定的局限性。在今后的研究中，將考慮進行前瞻性研究，擴大樣本量，觀測更多潛在因素，確定角膜病變面積和愈合時間等，進一步深入分析PPV術(shù)后發(fā)生CED的危險因素，盡可能減少PPV術(shù)后角膜并發(fā)癥的發(fā)生。

1中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組. 我國角膜上皮損傷臨床診治專家共識(2016年). 中華眼科雜志 2016; 52(9): 644-648