康柏西普聯合激光治療缺血型視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫

吳素蘭，毛劍波，沈麗君，林 麗，陳亦棋，張 赟，陶繼偉，張彩云，邵伊潤

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是靜脈回流受阻引起的血管阻塞性疾病，是繼糖尿病視網膜病變后的第二大常見的致盲性視網膜血管性疾病，亞洲國家的發病率約為0.57%[1]。RVO可分為缺血型和非缺血型，缺血型RVO約占20%，且30%非缺血型視網膜中央靜脈阻塞也可發展成缺血型RVO。缺血型RVO的發生機制目前尚未明確。視網膜缺血會導致血管內皮生長因子(VEGF)以及其它炎癥因子水平升高，引起黃斑水腫(macular edema，ME)；ME也會加重視網膜缺血[2]。因此，缺血型RVO患者往往ME程度較重，視力預后也較差[3]。ME和視網膜缺血是導致RVO患者視力下降的最重要原因。缺血型RVO-ME治療的關鍵在于改善ME和視網膜缺血缺氧狀態。除治療ME外，周邊部缺血區的激光光凝也對預防進一步形成新生血管及ME的加重具有積極意義。

目前，抗VEGF藥物已成為治療RVO-ME的一線用藥，其效果優于單純黃斑區格柵樣激光或局部激素治療[4-6]。臨床應用的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等，其中康柏西普是我國自主研發的抗VEGF藥物，目前已廣泛應用于各類視網膜脈絡膜血管病變，玻璃體腔注射康柏西普(IVC)在RVO-ME治療中的療效也得到了肯定[7-9]。然而，目前關于RVO治療的研究多集中于非缺血型RVO的治療或未進行分類研究[10-12]，關于IVC治療缺血型RVO-ME的臨床報道尚不多見，也缺乏統一的治療方案和標準。康柏西普治療缺血型RVO-ME是否有效尚未可知，其聯合周邊部視網膜激光治療的有效性尚待研究。此外，RVO根據血管阻塞位置不同又可分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion， BRVO)，兩者采用上述方法治療的預后是否存在差異，仍有待進一步研究。本研究對缺血型RVO-ME患者行康柏西普聯合周邊部視網膜激光治療，觀察治療前后最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(central macular edema，CMT)的變化，同時對照分析CRVO和BRVO患者的預后情況，探討其治療后解剖和功能恢復是否存在差異，現將結果報道如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性病例研究。選取2014-10/2018-11在我院確診為缺血型RVO-ME的患者39例39眼，其中女25例，男14例；年齡46～79(平均61.44±8.04)歲；CRVO 14眼，BRVO 25眼；基線BCVA(LogMAR)為0.99±0.57，CMT為608.4±214.7μm。納入標準：(1)眼底和熒光素血管造影(FFA)檢查確診為缺血型RVO，CRVO無灌注區大于10個視盤面積定義為缺血型，BRVO無灌注區大于5個視盤面積定義為缺血型；(2)光相干斷層掃描(OCT)檢查顯示CMT>250μm或存在囊樣水腫；(3)接受玻璃體腔注射康柏西普聯合周邊激光治療；(4)隨訪時間6mo及以上。排除標準：(1)嚴重白內障或玻璃體積血等屈光間質混濁影響眼底成像者；(2)合并年齡相關性黃斑變性、嚴重的糖尿病視網膜病變、視網膜血管炎、葡萄膜炎、高度近視黃斑病變等眼底血管性疾病者；(3)既往接受過眼內藥物注射或眼部手術者；(4)有嚴重眼外傷病史者；(5)過敏體質或全身情況不允許或不配合檢查和治療者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經醫院倫理委員會審核批準，并獲得患者知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者治療前均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底鏡、眼底照相、FFA、OCT等檢查。首先予以玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg)治療，采取1+PRN的治療方案，即初始進行1次抗VEGF治療，隨訪中根據黃斑水腫等情況，按需進行同劑量重復治療。注射后1wk，對周邊視網膜無灌注區予以激光光凝治療，根據需要行1次或多次激光治療，激光參數：能量100～200mW；光斑直徑200～300μm；曝光時間0.3s；光斑間距：1個光斑直徑。

1.2.2觀察指標所有患者分別于治療前、治療后(初次IVC后)1、2、3、6mo檢測BCVA和CMT。(1)BCVA：采用國際標準視力表進行檢查，并將結果轉換為最小分辨角對數(LogMAR)視力記錄。(2)CMT：采用OCT自帶軟件測量CMT，手動測量中心凹內界膜至視網膜色素上皮下緣的視網膜厚度，由同一醫師測量3次，取平均值，如測量值最大值和最小值差異超過10μm，則重新測量。隨訪6mo，記錄IVC次數及視網膜激光光凝次數。

2結果

2.1納入患者的治療情況至末次隨訪，本研究納入患者共行IVC 92(平均2.36±0.99)次，視網膜激光光凝84(平均2.15±1.2)次。治療前、治療后1、2、3、6mo，本組患者患眼BCVA分別為0.99±0.57、0.67±0.49、0.56±0.41、0.62±0.52、0.47±0.40，差異有統計學意義(F=6.62，P<0.05)，治療后1、2、3、6mo BCVA均較治療前顯著改善(P<0.05)；CMT分別為608.4±214.7、299.5±188.1、254.8±127.6、294.1±174.9、228.8±64.45μm，差異有統計學意義(F=35.08，P<0.05)，治療后1、2、3、6mo CMT均較治療前顯著下降(P<0.05)。本組患者治療后6mo BCVA與治療前BCVA呈正相關(r=0.78，P<0.05)，與治療后6mo CMT呈正相關(r=0.33，P=0.04)，而與治療前CMT無明顯相關性(r=0.25，P=0.13)。

2.2不同類型RVO患者治療情況根據血管阻塞位置將納入患者分為CRVO組和BRVO組，其中CRVO組患者14例14眼，BRVO組患者25例25眼。與BRVO組比較，CRVO組患者基線BCVA較差，黃斑水腫程度較重，視網膜激光光凝次數較多，差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。治療后1、2、3、6mo，CRVO組患者BCVA均較治療前明顯改善(P=0.006、0.005、0.024、0.006)。治療后2、3、6mo，BRVO組患者BCVA較治療前明顯改善(P=0.002、0.003、<0.001)。治療后1、2、3、6mo，兩組患者CMT較治療前均明顯下降(P<0.001)，見表2。兩組患者治療前后典型OCT檢查結果見圖1、2。

3討論

缺血型RVO是較重的RVO類型，常伴有嚴重的黃斑水腫和較差的預后視力。治療相對復雜，治療標準尚不統一，多數學者對RVO進行研究時，常將缺血型排除在外，僅有少數研究進行探討[6]。

本研究采用玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜周邊激光光凝對缺血型RVO-ME進行治療，納入缺血型RVO-ME患者39例39眼，年齡46～79(平均61.44±8.04)歲，排除年輕的或由視網膜血管炎等因素引起的RVO患者。有研究對RVO-ME患者進行為期1a的觀察發現，1+PRN與3+PRN相比，在視力恢復和OCT解剖學的修復方面無明顯差異，且總注射次數較少[13]。本研究采用1+PRN的抗VEGF治療策略，隨訪6mo中，患者平均玻璃體腔注射抗VEGF次數為2.36±0.99次。本研究中，部分患者需要抗VEGF次數較多，黃斑水腫反復發作。既往研究發現，病程長、黃斑區無灌注區大、基線黃斑水腫嚴重的患者更容易復發[14-15]。

圖1患者，女，63歲，左眼視力下降3mo，診斷為左眼視網膜中央靜脈阻塞A：初診時，右眼黃斑水腫伴神經上皮層脫離，予以抗VEGF治療后1wk行周邊無灌注區激光光凝；B：抗VEGF治療后1mo，黃斑區中心凹形態可，水腫消退；C：抗VEGF治療后2mo，黃斑中心凹形態可，無水腫；D：抗VEGF治療后3mo，黃斑水腫復發，再次予以抗VEGF治療，并于1wk后行周邊無灌注區激光光凝；E：初次抗VEGF治療后6mo，黃斑中心凹顳側有黃斑水腫。

圖2患者，男，61歲，左眼視力下降2mo，診斷為左眼視網膜分支靜脈阻塞A：初診時，右眼黃斑水腫，予以抗VEGF治療后1wk行周邊無灌注區激光光凝；B～E：治療后隨訪均無黃斑水腫，予以觀察。

組別眼數基線視力(LogMAR)基線CMT(μm)IVC次數(次)激光次數(次)CRVO組141.35±0.57732.1±162.72.27±0.963.27±0.96BRVO組250.70±0.47539.2±211.42.36±1.001.48±0.71 t/χ23.232.950.447.06P<0.05<0.050.66<0.05

時間CRVO組BCVA(LogMAR)CMT(μm)BRVO組BCVA(LogMAR)CMT(μm)治療前1.35±0.57732.1±162.70.70±0.47539.2±211.4治療后1mo0.81±0.44287.2±177.70.60±0.51306.4±197.0治療后2mo0.80±0.45240.1±153.00.43±0.33263.1±133.6治療后3mo0.91±0.56289.4±166.50.45±0.42296.8±182.8治療后6mo0.81±0.43251.8±76.660.28±0.22215.9±54.00F3.11926.5945.82114.768P0.021<0.001<0.001<0.001

既往研究表明，缺血型RVO-ME患者治療后療效較差，治療難度大。Tam等[16]對16眼缺血型CRVO-ME患者的研究發現，50%患者經抗VEGF治療后視力提高或保持，其余50%患者視力下降，說明抗VEGF治療對部分缺血型RVO患者有效。褚夢琪等[17]對RVO-ME患者行后Tenon囊下注射曲安奈德發現，治療后缺血型患者視力改變無統計學意義。本研究發現，康柏西普聯合周邊視網膜激光光凝治療RVO-ME短期療效佳。考慮可能是視網膜激光通過對無灌注區的封閉，可以降低視網膜耗氧量，改善血供，降低VEGF水平，有利于RVO-ME的恢復[18]；抗VEGF藥物也能在一定程度上改善視網膜的缺血狀態，增加視網膜灌注量[19]。因此，對于缺血型RVO-ME患者，抗VEGF治療聯合周邊視網膜激光光凝可起到改善視力、促進黃斑水腫消退的療效。

此外，我們發現，本組患者治療后BCVA與治療前BCVA呈正相關，與治療前CMT無明顯相關性，這與文獻報道結果一致[7，20]，表明治療前的基線視力是影響治療后視力恢復的關鍵因素，治療前視力好者其預后視力也好，反之預后視力則差；而治療前黃斑水腫程度與視力預后無明顯相關性，提示單純采用OCT檢查發現的黃斑水腫程度無法很準確地評價RVO-ME患眼的病變程度以及治療效果。劉鵬輝等[21]研究認為，黃斑水腫并非影響視功能的唯一因素，黃斑區光感受器、外界膜等損害可能對視力影響更大。

本研究根據血管阻塞位置將納入患者分為CRVO組和BRVO組，結果表明，兩組患者經抗VEGF聯合周邊視網膜激光光凝治療后，視力和黃斑水腫均有改善。治療前，與CRVO組相比，BRVO組患者視力較好，黃斑水腫程度較輕，分析可能與血管阻塞的程度有關，CRVO患者阻塞程度較重，血液引流程度更差，黃斑水腫往往更重，視力更差[22]。治療后，兩組患者黃斑水腫程度均明顯改善，但BRVO組患者的視力改善程度更明顯，間接說明僅采用黃斑水腫程度這一指標不足以評價RVO的病變程度，黃斑水腫消退并不代表視功能的完全恢復。Luo等[23]研究發現，僅有少量患者在黃斑水腫消退后視力完全恢復。

綜述所述，玻璃體腔注射康柏西普聯合周邊視網膜激光光凝治療缺血型RVO-ME可有效改善患者視力，降低黃斑水腫程度，且BRVO患者往往預后視力更好。但由于本研究樣本量少、隨訪時間短，對于缺血型RVO的治療仍需要大樣本、多種抗VEGF藥物的長期前瞻性研究加以驗證。