陰囊皮膚接觸百草枯致急性腎損傷（AKI）1例并文獻復習

王 昱 鄒冬華 王 嬌 繆 妙 鮑曉榮△

（1復旦大學附屬金山醫院腎內科 上海 201508；2司法鑒定科學研究院法醫病理學研究室 上海 200063）

百草枯是一種季銨類劇毒除草劑，在我國被廣泛使用。百草枯主要通過口服進入體內，其他途徑包括呼吸道吸入、皮膚接觸等。百草枯進入體內后迅速分布于全身導致急性中毒，且無特效解毒劑。近年來百草枯中毒屢見報道，百草枯中毒在各種急性中毒中僅次于有機磷［1］。百草枯對腎、肺、肝臟、神經系統等均有毒性，可導致多器官功能衰竭，病情兇險，預后差，死亡率高達40%～80%，是中毒救治的突出難題［2］。百草枯中毒導致的腎功能損害一方面與患者死亡直接相關［3］，合并腎損傷的患者死亡率明顯高于無腎損傷者［4］；另一方面，腎功能損害導致毒物清除減少，進而加重其他臟器損害。因此腎功能受損程度是決定患者預后的關鍵［5］。復旦大學附屬金山醫院腎內科近期收治1例陰囊皮膚接觸百草枯導致中毒的患者，臨床表現為急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）伴呼吸衰竭，現結合文獻進行報道。

病例資料本例患者為49歲男性，因“陰囊瘙癢疼痛3天”入院。患者入院1周前出現陰囊瘙癢疼痛，伴膿性滲出，自行涂抹藥物無好轉（藥物不詳），擬“陰囊感染”收住我院泌尿科，入院體格檢查：神志清，血壓128 mmHg/75 mmHg；瞼結膜無蒼白；雙肺呼吸音粗，可及散在干啰音；心率90次/min，律齊；腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及；雙下肢無浮腫；陰囊表面覆蓋黃白膿苔，片狀，皮膚潰爛。予以頭孢呋辛抗感染，入院第二天實驗室檢查。血常規：白細胞12.4×109/L，中性粒細胞83.01%，紅細胞4.79×1012/L，血紅蛋白143 g/L，血小板207×109/L；C反應蛋白85.03 mg/L。肝功能：總膽紅素18.2 μmol/L，直接膽紅素4.7 μmol/L，谷丙轉氨酶29 U/L，谷草轉氨酶37 U/L，白蛋白40 g/L，球蛋白34 g/L。腎功能：尿素26.4 mmol/L，肌酐654 μmol/L，尿酸728 μmol/L；電解質：鉀3.84 mmol/L，鈉134 mmol/L，氯97 mmol/L，鈣2.07 mmol/L。因發現重度腎功能損傷而轉入我科。追問病史，患者無明顯浮腫、肉眼血尿、泡沫尿史，無尿量減少、夜尿增多，無面部紅斑、皮疹、光敏、脫發、口腔潰瘍、骨痛、關節疼痛等。否認近期特殊藥物使用史。否認慢性疾病史。轉入我科后查尿常規：pH 5.0，尿糖（++），蛋白（+），白細胞（-），紅細胞0～1/HP；尿微量蛋白：β2-微球蛋白11.16 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐45.97 mg/mmoL，IgG 9.8 mg/L，轉鐵蛋白7.02 mg/L。患者腎功能進行性惡化（血肌酐最高達892 μmol/L），血氣分析提示明顯低氧血癥（動脈血氣：pH 7.371，PCO24.23 kPa，PO26.41 kPa，氧飽和度81.9%，實際堿剩余-5.8 mmol/L），結合床旁胸片（圖1），考慮存在重癥肺炎。予以無創通氣，先后予以莫西沙星、舒普森、萬古霉素、亞胺培南等抗炎，并予以床旁血液透析。經3次透析，患者血肌酐降至300～400 μmol/L，暫停血透并繼續隨訪，血肌酐逐漸下降至135 μmol/L后終止透析。但患者呼吸衰竭難以糾正，后改為有創通氣。經上述治療，患者呼吸衰竭始終未糾正，考慮肺部感染難以解釋病情。患者存在肺部病變及腎臟損害。從“一元論”角度需重點除外狼瘡性腎炎、系統性小血管炎腎損害、肺出血-腎炎綜合征可能，但相關實驗室檢查并不支持：自身免疫全套（-），抗中性粒細胞胞質抗體（-），抗基底膜抗體（-）；IgG 12.7 g/L，IgA 2.81 g/L，IgM 1.84 g/L，補體C3 1.53 g/L，補體C4 0.347 g/L。抽血后送院外行毒物分析，檢出百草枯成分。結合其入院時存在陰囊皮膚明顯病變，推測百草枯染毒途徑為陰囊皮膚。治療后期患者出現休克，病情進一步惡化，入院第25天宣告臨床死亡。尸體解剖取得腎臟組織。

腎臟病理示：光鏡下部分腎小球缺血性球性硬化，其余腎小球系膜細胞和基質輕度增生，系膜區無明顯嗜復紅蛋白沉積，毛細血管襻開放，基底膜無明顯增厚，上皮及內皮下無嗜復紅蛋白沉積，少數腎小球有球囊周輕度纖維化。腎小管上皮脫落至管腔，腎間質灶狀炎細胞浸潤伴纖維化，細動脈管壁可見玻璃樣變，小動脈管壁增厚，內膜增生，管腔狹窄。免疫熒光示：IgM（+），IgA（-），IgG（-）。電鏡下可見：（1）腎小球毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內可見紅細胞，無明顯內皮細胞增生，毛細血管襻開放（圖2A）。（2）腎小囊壁層無明顯增厚，壁層細胞空泡變性，無明顯增生；基底膜無明顯增厚；臟層上皮細胞腫脹，空泡變性；系膜細胞和基質增生，未見確切電子致密物沉積。（3）腎小管上皮細胞空泡變性，少數腎小管萎縮（圖2B）。（4）腎間質少數炎癥細胞浸潤，個別毛細血管管腔內見紅細胞聚集，小動脈管壁增厚（圖2C）。

最終診斷為百草枯中毒致多臟器功能受損，其中AKI病因考慮為急性腎小管壞死。

討論百草枯分子式為C12H14Cl2N2，相對分子質量為257.2，它通過阻斷綠色植物細胞內氧化型輔酶Ⅱ轉化為還原型輔酶Ⅱ的光合作用，造成活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量積累，引起細胞死亡，從而起到快速除草的作用，被廣泛應用于農業領域［6］。

百草枯進入人體后，0.5～4 h血漿濃度可達峰值，15 h后呈緩慢下降趨勢［7］，中毒病死率與血液濃度有關。百草枯致死劑量較小，口服致死量為20～40 mg/kg［8］。主要通過腎臟清除，攝入后12～24 h超過90%以原型通過腎臟分泌排泄［9］。因此腎臟是百草枯中毒損害的主要靶器官之一，在中毒病例中AKI發病率高達50%［3］。

百草枯導致的腎小球病變通常較輕，腎小球體積可不同程度增大，基底膜常無明顯病變，系膜細胞或基質可不同程度增生，炎細胞浸潤較少見［10-12］。電鏡下可見毛細血管內皮細胞腫脹及管腔變窄，偶見足突融合、足突消失，系膜基質可有少量電子致密物沉積。百草枯腎損害的主要部位為腎小管，尤其是近曲小管［13］，小管間質部位可出現以下病變［6，10-11，14］：小管上皮細胞腫脹、空泡變性、壞死和部分核固縮，管腔變窄，有的可見腎小管上皮細胞刷狀緣脫落及基底膜裸露。隨中毒時間延長，可出現不同程度的小管萎縮、間質纖維化、間質充血及水腫，伴有不同程度炎癥細胞浸潤，可見蛋白管型或紅細胞管型。間質小動脈管壁增厚。

本例患者腎臟損害主要表現為非少尿型AKI，尿檢表現為少量蛋白尿、尿糖，尿系列蛋白以β2-微球蛋白增高為主，腎臟病理顯示主要病變位于腎小管及間質，臨床表現及實驗室檢查均表明患者的腎損害主要為小管-間質病變，腎臟病理提示腎小球及腎間質的小血管存在明顯病變。胡峰等［10］也報道過類似現象，提示百草枯對小血管損害較快，造成小血管循環障礙、血供降低［15］。

百草枯導致的腎臟病變最早發生于皮質部小管上皮，隨時間延長，損傷逐漸加重并延及間質、小球及髓質。宋宏偉等［16］發現，在大鼠染毒后早期即可出現腎小管上皮細胞水腫，并逐漸加重，導致管腔狹窄甚至閉塞，部分腎小球出現體積增大、結構紊亂、間質充血、水腫，伴炎癥細胞浸潤；染毒72 h后，上述病變逐漸減輕。楊琛等［17］也發現相同結果。染毒后隨時間延長，腎臟病理損害逐漸加重，至24 h病理變化最明顯，5天時腎臟損害仍無明顯緩解趨勢［18］。

百草枯對腎臟的損害機制主要包括：（1）氧化應激。百草枯進入機體后產生大量ROS，誘導氧化應激，導致組織損傷［19］。（2）炎癥反應。百草枯中毒后，血清中炎癥介質升高，參與腎損傷，腎組織中炎癥細胞浸潤及炎癥因子表達，可導致腎小管細胞腫脹，空泡變性甚至壞死。宋宏偉等［16］發現，小鼠染毒后血清IL-17A水平顯著增高，隨著時間推移血清IL-17A水平持續增高，小鼠腎病理損傷程度與血清IL-17A含量成正相關。（3）細胞凋亡。百草枯通過激活caspase介導的凋亡機制以及線粒體介導的內在途徑導致腎小管上皮細胞凋亡［20］。百草枯在腎組織誘發的脂質過氧化反應可引起細胞凋亡，凋亡細胞釋放出炎癥介質和細胞因子，加重腎組織病理損傷［21］。洪廣亮等［22］通過體外試驗證實百草枯能誘導人腎小管上皮細胞（HK-2）凋亡。（4）缺血/再灌注損傷。百草枯中毒后，缺氧等刺激造成腎動脈間斷收縮，毒素導致腎小管間質的微血管內皮損傷，引起血管收縮/舒張因子失衡及微血栓形成，大量液體從組織轉移到胃腸腔，導致腎灌注減少。（5）電荷屏障損傷。百草枯作為二價陽離子，與濾過膜上的陰離子結合，破壞電荷屏障，導致蛋白尿及蛋白管型，加重腎小管病變［23］。

綜上，本文報道了1例陰囊皮膚接觸百草枯導致AKI的病例，并對百草枯腎損害的表現及可能機制進行探討，以期進一步加強對百草枯腎毒性的認識，以利于提高百草枯中毒搶救的成功率。