枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸窘迫綜合征的臨床療效及對神經發育的影響

(樂山市人民醫院兒科，四川 樂山 614000)

呼吸窘迫綜合征是由于肺發育不成熟和肺表面活性物質的缺乏所致，多見于早產兒，臨床表現為出生后6h內出現進行性呼吸困難伴發紺，嚴重者會導致死亡。絕大多數呼吸窘迫綜合征早產兒需要呼吸支持，經鼻雙水平正壓通氣在臨床已廣泛用于治療呼吸窘迫綜合征早產兒。但長期機械通氣可增加患兒相關并發癥的發生幾率，因此探索呼吸窘迫綜合征早產兒治療新藥物尤為重要。有報道枸櫞酸咖啡因對呼吸窘迫綜合征早產兒有一定療效[1-3]，但最佳維持劑量尚未統一。因此。本研究選取2016年6月至2018年12月本院收治的80例呼吸窘迫綜合征早產兒臨床資料進行分析，探討兩種不同維持量枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸窘迫綜合征的臨床療效及對神經發育的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月至2018年12月本院收治的80例呼吸窘迫綜合征早產兒臨床資料，根據治療不同方案將呼吸窘迫綜合征早產兒分為觀察組與對照組，每組各40例。其中，觀察組40例，男18例，女22例；胎齡28～34周，平均胎齡(30.59±1.31)周，出生體重1.12～2.29 kg，平均體重(1.91±0.42)kg。對照組40例，男20例，女20例；胎齡28～33周，平均胎齡(30.52±1.21)周，出生體重1.10～2.28 kg，平均體重(1.90±0.40)kg。兩組患者的性別、胎齡、出生體重等一般資料相比無明顯差別，無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

觀察組采用枸櫞酸咖啡因負荷量(每天，20 mg/kg)，24 h后改用維持量(每天，10 mg/kg)，靜脈注射，每天一次。對照組采用枸櫞酸咖啡因負荷每天20 mg/kg，24 h后改用維持量(每天，5mg/kg)靜脈注射，每天一次。櫞酸咖啡因為山西國潤制藥有限公司產品，批準文號：國藥準字H20183092

1.3 觀察指標

(1)比較兩組患者療效：患兒皮膚青紫、三凹征、呻吟等一般臨床癥狀消失，體征消失；有效:患兒、皮膚青紫、三凹征、呻吟等一般臨床癥狀出現好轉，體征出現明顯好轉，；無效:患兒臨床癥狀無明顯改變，體征無明顯變化甚至可能出現惡化。總有效率(%)=〔顯效+有效〕/總例數×100%。(2)采用放射免疫法測定治療前、后血漿β-內啡肽(β-EP)水平。觀察患兒精神運動指數(PDI)與智力發展指數(MDI)，采用嬰幼兒智能發育量表(CDCC)測定治療前后PDI與MDI水平。(3)比較兩種不良反應，包括心動過速、尿量過多、消化不良、高血糖、喂養困難等。

1.4 統計學方法

2 結 果2.1 兩組患者的療效比較

與對照組比較，觀察組總有效率明顯增高，無效率降低，差異有統計學意義(P<0.05)，具體見表1。

對照組相比，aP<0.05(n=40)

2.2 兩組患者β-EP、MDI、PDI

治療前，兩組患者的β-EP、MDI、PDI水平相比無明顯差別，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組患者的β-EP水平均比均降低，MDI、PD水平均比均升高，與對照組相比，觀察組的β-EP水平降低幅度比大，MDI、PD水平升高幅度比較大，差異均有統計學意義(P均<0.05)。具體見表2。

表2 兩組患者β-EP、MDI、PDI比較

與對照組同時期相比，aP<0.05；與治療前相比，bP<0.05(n=40)

2.3 比較兩組患者不良反應情況

不良反應包括心動過速、尿量過多、消化不良、高血糖、喂養困難等。兩組不良反應總發生率無明顯差別(P>0.05)，具體見表3。

表3 比較兩組患者不良反應情況(例，%)

組別心動過速尿量過多消化不良高血糖總發生率觀察組1(2.50%)2(5.00%)1(2.50%)2(5.00%)6(15.00%)a對照組2(5.00%)3(7.50%)0(0.00%)2(5.00%)7(17.50%)

與對照組相比，aP<0.05(n=40)

3 討 論

甲基黃嘌呤類藥物代表藥物有咖啡因、茶堿及氨茶堿，主要用于早產兒呼吸暫停。最近有報道[4-6]枸櫞酸咖啡因對呼吸窘迫綜合征早產兒有一定療效，枸櫞酸咖啡因具有安全范圍大、生物利用度高、腸道內吸收效果好、無需監測血藥濃度、半衰期長等優點，但其使用的最佳維持劑量尚未統一。Schmid B等[7]研究指出，(10 mg/kg)維持量枸櫞酸咖啡因的安全性較好，亦有研究報道維持量選擇范圍可在每天5～20mg/kg[8]。但其用量并非越大越好。Frymoyer A等[9]研究認為，枸櫞酸咖啡因劑量為15 mg/kg，大腦動脈血流下降20%左右。早產兒發生呼吸窘迫綜合征后，腦組織發生缺血缺氧現象，從而刺激大腦皮層異常放電，加劇神經功能損傷，進一步延緩神經發育[10-12]。

本研究發現，在采用枸櫞酸咖啡因負荷量每天20 mg/kg，后改用維持量每天10 mg/kg比改用維持量每天5 mg/kg，總有效率顯著腎高，結果提示，枸櫞酸咖啡因維持量每天10 mg/kg比每天5 mg/kg更有利于提高早產兒呼吸窘迫綜合征的臨床療效。β-EP由下丘腦垂體分泌，與神經系統應激損傷相關，可以用作反應神經系統損傷的血清學評估，其數值與神經系統的損傷成正比。而嬰幼兒智能發育量表評估得出智力發展指數和精神運動指數可以為無創性的評估，適合隨訪新生兒的智力與運動的發育情況，其數值與神經系統的損傷成反比。本研究結果顯示，兩組治療后β-EP較治療前顯著降低，且觀察組降低幅度較對照組大，兩組治療后智力發展指數(MDI)、精神運動指數(PDI)較治療前顯著提高，說明枸櫞酸咖啡因維持量每天10 mg/kg比每天5 mg/kg更有利于改善早產兒呼吸窘迫綜合征患者的神經發育。兩組心動過速、尿量過多、消化不良、高血糖、喂養困難等不良反應總發生率無明顯差別。本研究的不足之處在研究的樣本量較少，還需后續大樣本量研究。

總之，每天枸櫞酸咖啡因維持量10 mg/kg比5 mg/kg更有利于提高早產兒呼吸窘迫綜合征的臨床療效，而不增加不良反應，同時可改善患者的神經發育。