中性粒細胞/淋巴細胞比值對子癇前期診斷價值的Meta分析*

鄭文斐，占景瓊，陳愛華，陶靜

[三峽大學人民醫院（宜昌市第一人民醫院） 婦產科，湖北 宜昌 443000]

子癇前期（pre-eclampsia, PE）是妊娠期特有的血管性疾病，發病率為2%～8%[1]，分為輕度和重度，臨床造成母體不同程度的高血壓、蛋白尿、水腫，累及多器官，影響胎兒宮內生長發育甚至死亡。世界衛生組織一項孕產婦死亡調查研究顯示，全球妊娠 高血壓病死率雖然較前下降，但仍高達15%，仍是孕產婦死亡的三大原因之一[2]。

對PE 的發病機制，目前研究較多，其中公認之一為炎癥刺激免疫反應異常，造成血管內皮功能障礙，造成子癇前期發病[3-4]。低度炎癥一詞用來定義那些無明顯臨床癥狀，但免疫細胞、炎癥因子升高的疾病狀態[5-6]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophillymphocyte ratio, NLR）是全身系統炎癥的標志物之一，成為近年來研究熱點，參與多種疾病發生、發展，與腫瘤的預后有關[7-8]。

近年國外可見部分NLR 與子癇前期相關性的報道，但由于研究設計、樣本量大小以及研究對象基本特征各異，造成結論不一[9-11]。本文通過系統評價-Meta分析探討NLR 對子癇前期的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計 算 機 檢 索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網（CNKI）、萬方醫學網、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等數據庫，檢索時限從建庫到2018年5月20日。中文檢索詞：淋巴細胞，中性粒細胞，比值，子癇前期；英文關鍵詞pre eclampsia； pre-eclampsia； pre-eclamptic toxaemia； preeclamptic toxemia； preclampsia； preeclamptic toxaemia； preeclamptic toxemia； toxaemia, preeclamptic； toxemia, preeclamptic； neutrophil-to-lymphocyte； neutrophillymphocyte； NLR； Neutrophil/lymphocyte ratio。所 有 檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略均通過多次預檢索后確定，并根據各數據庫特點對檢索式進行調整。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①評估NLR 與子癇前期相關性及診斷價值的公開發表的文獻；②所有研究對象符合第8 版《婦產科學》中子癇前期的診斷[12]及分類標準或者依據美國婦產科醫師學會（ACOG）子癇前期診斷標準[13]；③明確報告敏感性、特異性及95% CI 或者報告數據可計算上述數據；④同一作者或同一研究機構的重復文獻，取質量較高或者發表較近者。

1.2.2 排除標準 ①個案報道、會議、摘要、綜述；②動物實驗或者非臨床報告研究；③數據不全，無法提供原文。

1.3 文獻篩選、數據提取和文獻質量評估

由2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：作者、年代、國家、種族、樣本量、檢測方法、診斷標準、結局指標（敏感性、特異性、真陽性數、假陽性數、假陰性數、真陰性數）等。納入研究的偏倚風險評價參考QUADAS-2 量表[14]，由2 位評價者獨立進行文獻質量評價，如遇分歧與第3 位評價者協商解決。

1.4 統計學方法

采用Meta-disc 1.4 軟件進行Meta 分析，診斷性試驗的Meta 分析必須考慮納入研究的異質性，異質性來自閾值效應和非閾值效應，通過計算敏感性對數與（1-特異性）對數的Spearm an 相關系數檢驗閾值效應，若存在閾值效應，則不合并敏感性，特異性和DOR 采用χ2檢驗或Co chran-Q 檢驗進行異質性分析，I2＜25%為異質性較小，25%～50%為中度異質性，I2＞50%為高度異 質性。如存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析；反之用固定效應模型。當納入研究的異質性較大時，采用回歸分析探討異質性來源，進行敏感性分析評價結果的穩定性。用Stata 12.0 做漏斗圖進行發表偏倚的評價。檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻105 篇，導入Endnote X7 軟件進行去重后剩余74 篇，通過閱讀全文最終納入7個診斷試驗。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究基本特征及方法學質量評價

本文共納入7 個研究，1 298 例子癇前期孕婦，894 例血壓正常孕婦。所有研究發表在2014年～2018年，其中2 篇文獻分了亞組[9-20]（輕度子癇前期、重度子癇前期）。研究的基本特征見表1，方法學質量評估見圖2，納入的研究基本符合診斷準確性質量評價的標準。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 診斷準確性

納入7 個研究，隨機效應模型用于評價NLR 在診斷子癇前期的整體效果（見圖3）。合并敏感性和特異性分別為0.74（95% CI：0.71，0.76）和0.64（95% CI：0.61，0.68），陽性似然比1.96（95% CI：1.79，2.16）陰性似然 比0.43（95% CI：0.38，0.47），診斷比值比4.68（95% CI：3.93，5.58）。綜合受試者工作特征（SROC）曲線見圖4，曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.82（見圖5）。

表1 納入研究的基本特征

圖2 質量評價工具（QUADAS-2）對文獻質量的評價

2.4 異質性檢驗和亞組分析

I2檢驗顯示，納入7 個研究間存在高度異質性（敏感性I2=89.3%，P＜0.05，特異性I2=94.2%，P＜0.05，診斷比值比I2=91.0%，P＜0.05），Spearman 相關系數為0.179（P=0.702），表明不存在閾值效應。上述結果表明研究間存在的異質性由其他原因引起。為進一步探討異質性來源，按照種族、樣本量大小（＞200 例和＜200 例），截斷值（＞4 和＜4）進行亞組分析，結果顯示亞洲人比非亞洲人具有較好的準確性，在敏感性、特異性、陽性似然比和比值比方面均優于非亞洲人。樣本量＞200 例在診斷準確性方面明顯優于樣本量＜200 例。NLR 比值＞4 的敏感性、陽性似然比、比值比優于＜4 者，但是特異性相對稍低。Meta 回歸分析結果顯示，樣本量大小可能是研究異質性的來源（P=0.021），而種族、國家、出版時間與異質性無關。亞組分析和Meta 回歸分別見表2、3。

圖3 森林圖展示NLR 診斷子癇前期的合并診斷指標

圖4 NLR 在子癇前期診斷中的SROC 曲線

2.5 發表偏倚

采用Deeks 秩相關檢驗進行發表偏倚統計分析，結果顯示P=0.16，表明本研究發表偏倚差異無統計學意義（P＞0.1）。見圖6。

圖5 Fagan 評估NL 比值后診斷概率的結果

表2 亞組分析結果

表3 Meta 回歸分析參數

圖6 Deeks'漏斗圖

3 討論

近年來，NLR 作為全身炎癥反應標志物引起較多關注，研究證實[21-22]，在一些癌癥和心血管疾病中NLR 對疾病的預測及預后有一定價值。PE 的預測方法包括傳統預測、生物物理預測和血清生物學預測，其中血清標志物研究較多[23-26]，但是目前尚無一項可靠、公認的篩查模型。劉麗益[27]報道孕早期BMI、HCT、PLT、miR-210 預測sPE 的AUC 分別為0.69、0.67，0.73和0.75，孕中期上述指標AUC 分別為0.71、0.81，0.65和0.81。于津等[28]采用聯合檢測同型半胱氨酸+甘油三酯+脂蛋白B+年齡+BMI（Hcy+TG+Apo-B+葉酸+年齡+BMI）的方法預測孕早期子癇前期的AUC 為0.77。GAN 等[26]研究表明，miR-210、miR-155 預測PE 的AUC 分別為0.75 和0.703。

本研究結果顯示，NLR 對PE 的診斷具有較好的診斷價值，AUC 為0.82。但遺憾的是，較少的研究直接比較NLR 與其他常規標志物，因此本研究無法闡明單獨或聯合NLR 是否能提高PE 的診斷準確性。NLR的合并敏感性和特異性分別是0.74（95% CI：0.71，0.76）和0.64（95% CI：0.61，0.68），NLR 的定量分析對子癇前期的診斷敏感性較好，但對特異性稍差。似然比是反應真實性的一個獨立指標，可同時反應敏感性和特異性，當陽性似然比＞10 或者陰性似然比＜0.1 時，診斷或者排除某種疾病的可能性就顯著增加[29]，似然比較SROC 曲線和DOR 值更具有臨床意義。本研究中，陽性似然比和陰性似然比分別為2.62（95% CI：1.79，3.84）和0.34（95% CI：0.24，0.48），結果表明NLR 診斷子癇前期的準確性是健康患者的近3 倍，但有34%錯誤率。該結果表明，Meta 中得到的似然比有較差的穩定性及準確性。比值比等于1 時，表示測試不能區別患有此種疾病的患者和不患此種疾病的患者本研究的DOR 值為4.68（95% CI：3.93，5.58），表示NLR 對子癇前期的診斷具有一定準確性。通過Fagan 列線圖分析得出，本文陽性似然比2.62，驗前概率為20%，驗后概率提高為25%，而在陰性似然比為0.43，驗前概率同為20%時，驗后概率下降為15%，由此可見，在臨床應用上，通過檢測NLR 診斷子癇前期，其診斷性提高。

異質性是Meta 分析中一個重要部分，本研究I2檢驗顯示納入的7 個研究間存在高度異質性，閾值效應是準確的檢驗異質性的主要來源，而本研究Spearman 相關系數為0.179（P=0.702），說明異質性不是由閾值效應產生。為探究異質性的潛在來源，我們將國家、出版時間、樣本量大小、種族進行Meta回歸，結果顯示樣本量P=0.021，表明樣本量大小是本研究的異質性來源。此外，發表偏倚差異無統計學意義，說明該Meta 分析結果是可靠的。

本研究尚存在一定局限性。①NLR 是一個新的系統炎癥指標，可納入Meta 分析的文獻數量有限，在穩健性方面存在一定缺陷。②7 個研究中有5 個來自土耳其，1 個來自中國，語言涉及英語和漢語，可能會對特定的人群或者語言產生選擇性偏倚。③部分研究不能從原文直接獲取真陽性、假陽性、真陰性、假陰性，而是通過AUC 曲線間接估計，可能影響診斷的準確性。④納入研究的樣本量大小一定程度影響本研究結果。

綜上所述，NLR 作為子癇前期的診斷標志物具有一定的敏感性，但是特異性不高。未來需要大樣本前瞻性研究來驗證單獨使用NLR 或者聯合其他標志物作為子癇前期的診斷標志物的潛在適用性。