慢性乙型肝炎病毒感染合并急性腎損傷的發病特點及近期預后分析*

張巍，邵明亮，苗同國，吳宗耀，王蕊

（1.石家莊市第五醫院研究中心，河北 石家莊 050021；2.河北中醫學院，河北 石家莊 050200）

肝炎病毒感染已經成為全球性的健康問題，據世界衛生組織報道，全球約20 億人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV），其中2.4 億人為慢性HBV 感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌（hepatic cellular cancer, HCC），我國1 ～59 歲一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%[1]。感染HBV 后肝細胞極易損傷，可發展至慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌，甚至發生肝衰竭，對患者健康造成極大的威脅。HBV 相關慢性肝病的發病機制是肝細胞凋亡失衡，肝細胞凋亡不足使HBV 不易被人體清除，導致HBV 感染慢性化；肝細胞凋亡過剩則使肝細胞大量死亡造成HBV 相關肝衰竭[2]。急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是慢性肝病患者常見的并發癥，發生AKI 會對慢性肝病患者的生存情況造成嚴重影響[3]，因此，研究慢性肝病合并AKI 患者的發病特點在慢性肝病的臨床治療中有重要現實意義。但目前研究慢性肝病合并AKI 的資料較少，尚缺乏慢性HBV 感染合并AKI 發病特點及肝腎功能指標相關性的系統研究。本文旨通過回顧性分析慢性HBV 感染AKI患者的臨床資料，描述其發病特點及肝腎功能指標間的相關性，以期為臨床綜合治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以2012年KDIGO 指南推薦的AKI 的定義為標準[4]，選取2017年3月—2018年3月石家莊市第五醫院病歷完整慢性肝病合并AKI 的患者200 例（AKI組），慢性肝病未合并AKI 的患者200 例（對照組）。納入標準：①研究所有血清肌酐（Scr）超過正常線（男性106 μmol/L，女性97 μmol/L）的患者；②以上結果中篩選出Scr 和尿量變化符合KDIGO AKI 診斷標準者。排除標準：①慢性腎衰竭尿毒癥期患者；②入院時間＜48 h；③腎功能檢查＜2 次者；④資料不完善者。

1.2 觀察指標

全自動生化分析儀檢測肝功能指標：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）；腎功能指標：血尿素氮（BUN）、Scr、尿酸（UA）、經簡化腎臟病膳食改良法估算的腎小球濾過率（GFR）。

1.3 腎損傷分期標準

以2012年KDIGO 指南推薦的AKI 的定義為標準[5]，將AKI 分為3 期：Ⅰ期為Scr 升高絕對值≥26.5 μmol/L，或Scr 升高至基線的1.5 ～2.0 倍；Ⅱ期指Scr 升高至基線的2.0 倍以上，3.0 倍以下；Ⅲ期指Scr 升高至基線的3.0 倍以上，或在基線水平≥353.6 μmol/L 的基礎上急劇升高≥26.5 μmol/L 或開始腎臟替代治療。

1.4 近期預后判斷依據

依據患者出院時的治療轉歸情況及Scr 水平判斷患者的預后。預后分為自動出院/死亡、好轉。自動出院是指住院患者拒絕醫院的治療方案且病情危重，本人或家屬要求出院；好轉是指出院時Scr 值低于基線值或正常高值或出院時Scr 值＜75%，但仍高于基線值或正常高值，并發癥≤3 個，在醫院治療效果明顯，患者出院后腎功能可逐漸恢復。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例（%）表示，采用χ2分割法（檢驗水準α=0.0125）；等級資料以等級表示，采用Mann-Whitney 非參數檢驗；采用Pearson 法進行相關性分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

對照組和AKI 組男女比例分別是2.0 ∶1.0 和1.9 ∶1.0。對照組患者發病年齡為（50.82±11.30）歲，病程為（123.41±9.16）個月，AKI 組發病年齡為（56.71±11.84），病程為（128.85±7.89）個月，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）、肝硬化（liver cirrhosis, LC）和肝細胞癌（hepatic cellular cancer, HCC）患者性別、年齡和病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組CHB 患者肝功能、腎功能比較

AKI 組CHB 患者與對照組比較，ALT、AST、TP、Alb、TBIL 和DBIL 水平差異無統計學意義（P＞0.05）；AKI 組CHB 患者Scr、UA 和GFR 水平與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），Scr、UA 水平升高，GFR水平下降。見表2 和圖1。

表1 兩組CHB、LC 和HCC 患者性別、年齡及病程比較

表2 兩組CHB 患者肝功能、腎功能比較 （±s）

表2 兩組CHB 患者肝功能、腎功能比較 （±s）

組別 n ALT/（u/L） AST/（u/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）對照組 53 347.84±10.67 216.16±64.03 67.76±1.36 46.78±1.04 75.49±1.94 AKI 組 52 308.38±4.15 209.02±18.79 68.24±0.88 41.04±1.07 61.38±1.42 t 值 5.431 6.390 6.774 5.216 5.301 P 值 0.072 0.065 0.063 0.076 0.075組別 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/[ml/（min·1.73 m2）]對照組 50.32±14.10 4.07±0.21 62.02±1.57 281.65±12.38 134.43±8.43 AKI 組 39.98±1.07 4.57±0.21 80.35±1.84? 410.48±85.90 86.90±7.76?t 值 8.172 5.425 10.604 19.501 15.139 P 值 0.053 0.072 0.047 0.038 0.043

2.3 兩組LC 患者肝功能、腎功能比較

AKI 組LC 患者肝功能ALT、AST、TP、Alb、TBIL和DBIL 水平與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；AKI 組LC 患者腎功能Scr、BUN、UA 及GFR水平與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），Scr、BUN 和UA 水平升高；GFR 水平下降。見圖2 和表3。

2.4 兩組HCC 患者肝功能、腎功能比較

AKI 組HCC 患者肝功能ALT、AST、TBIL 和DBIL水平與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；AKI組HCC 患者肝功能Scr、BUN、UA 和GFR 水平與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），Scr、BUN 和UA 水平升高，GFR 下降。見表4 和圖3。

圖1 兩組CHB 患者GFR 比較 （±s）

圖2 兩組LC 患者GFR 比較 （±s）

表3 兩組LC 患者肝功能、腎功能比較 （±s）

組別 n ALT/（u/L） AST/（u/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）對照組 76 89.28±2.34 177.17±26.63 64.64±1.03 35.57±0.77 100.36±16.07 AKI 組 77 70.76±19.12 170.39±10.28 61.85±1.17 34.35±0.88 89.00±12.21 t 值 5.440 4.914 4.452 5.256 6.557 P 值 0.073 0.081 0.083 0.076 0.061組別 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/ml/（min·1.73 m2）對照組 65.40±11.75 4.64±0.25 55.64±1.30 259.40±12.07 132.58±3.34 AKI 組 54.60±8.53 10.51±0.85 113.11±8.07 396.05±18.94 65.38±2.50 t 值 6.413 10.937 20.184 11.208 24.976 P 值 0.064 0.045 0.037 0.043 0.035

表4 兩組HCC 患者肝功能、腎功能分析 （±s）

組別 n ALT/（U/L） AST/（U/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）對照組 71 67.20±6.39 111.76±12.98 65.57±0.99 36.57±0.67 66.14±14.51 AKI 組 71 73.61±9.58 122.55±22.38 61.77±6.47 34.23±0.65 97.61±17.68 t 值 7.398 5.814 5.268 6.373 8.027 P 值 0.061 0.072 0.075 0.065 0.057組別 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/[ml/（min·1.73 m2）]對照組 41.18±1.17 5.33±0.29 58.09±1.98 269.00±14.88 129.16±3.34 AKI 組 68.32±1.32 9.81±0.92 114.65±9.80 373.62±20.18 67.64±2.61 t 值 7.713 10.667 17.203 15.335 20.368 P 值 0.056 0.047 0.040 0.043 0.039

2.5 CHB 病毒感染不同階段患者肝功能、腎功能比較

AKI 組CHB、LC 和HCC AKI 患 者 肝、腎 功 能差異分析，結果顯示隨著病情的進展，LC 和HCC 患者肝功能ALT 和Alb 水平與CHB 患者比較，逐漸下降（P＜0.05），TBIL 和DBIL 水平雖呈現逐漸上升的趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；隨著病情的進展，GFR 下降，BUN 和Scr 水平升高（P＜0.05）。見表5 和圖4。

表5 CHB 病毒感染不同階段患者肝功能、腎功能比較 （±s）

表5 CHB 病毒感染不同階段患者肝功能、腎功能比較 （±s）

注：?與CHB 比較，P ＜0.05。

組別 n ALT/（u/L）Alb/（g/L）TBIL/（μmol）DBIL/（μmol/L）BUN/（mmol/L）Scr/（μmol/L）GFR/[ml/（min·1.73 m2）]CHB 52 208.39±41.54 41.05±5.07 61.39±14.21 39.98±10.66 4.57±1.21 80.35±15.84 86.90±10.76 LC 77 74.20±20.31? 33.64±4.88? 73.42±12.91 47.03±9.01 10.70±2.90? 114.41±28.58? 64.88±2.65?HCC 71 73.61±9.59? 34.23±3.65? 97.61±17.68 68.32±13.24 9.81±2.92? 114.65±29.80? 67.63±2.61?F 值 9.203 3.145 1.385 1.685 5.459 4.830 3.462 P 值 0.001 0.046 0.253 0.188 0.005 0.009 0.034

圖4 AKI 組不同肝病階段患者GFR 比較 （±s）

2.6 AKI 組肝功能、腎功能的相關性分析

AKI 組患者肝功能、腎功能相關性分析后，結果顯示：BUN、Scr 水平與Alb 水平呈負相關（r=-0.387和-0.217，均P=0.000），BUN、Scr 與TBIL 及DBIL 水平呈正相關（r=0.247、0.250、0.214 和0.219，均P=0.000）；GFR 與ALT 水平呈負相關（r=-0.161，P=0.000），GFR 與Alb 水 平 呈 正 相 關（r=0.310，P=0.000）。見表6。

2.7 AKI 組患者的腎損傷程度分析

在AKI 組的200 例患者中，AKI Ⅰ期患者155 例，占77.5%，Ⅱ期患者32 例，占16.0%，Ⅲ期患者13 例，占6.5%，其中CHB 患者腎損傷程度Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期所占的比例分別為98.1%、1.9%和0，LC 和HCC 患者腎損傷程度Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期所占的比例分別為64.9%、25.9%、9.2%和76.1%、15.5%、8.4%，不同肝病階段患者發生腎損傷程度的比例不同，差異有統計學意義（P＜0.0125）。見表7。

2.8 AKI 組患者并發癥分析

在AKI 組的并發癥分析比較中，門靜脈高壓癥（脾腫大、上消化道出血和腹水）、肝性腦病和肺部感染是臨床患者最為常見的并發癥，與CHB 患者比較，LC患者腹水、脾腫大、肺部感染發生率差異有統計學意義（P＜0.05）。見表8。

表6 AKI 組患者肝功能、腎功能的相關性分析

2.9 慢性肝病合并AKI 患者生存情況分析

在不同分期的AKI 患者的生存情況分析中，200 例慢性肝病合并AKI 患者的總病死率為38.0%，其中AKI Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期病死率分別29.5%、58.1%和92.3%，不同分期的病死率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表9。

表7 CHB 感染不同階段AKI 組患者腎損傷程度的比較 例（%）

表8 CHB 病毒感染不同階段AKI 組患者并發癥的比較 例（%）

表9 AKI 組患者生存情況比較 例（%）

3 討論

我國CHB 患者人數眾多，慢性肝病基礎上多器官損傷發生率逐年遞增。AKI 是臨床上慢性肝病患者常見的合并癥之一，發病迅速且病死率高，對患者的生存狀況造成嚴重威脅。LC 患者AKI 發生率約19%，以腎前性腎損傷為多約占45%，急性腎小管壞死約占32%，肝腎綜合征約占23%，為肝硬化合并腎損傷的重要類型。本結果顯示AKI 的發病患者以男性居多，病程多達10年以上，這與國內外的研究相類似，與文獻證實AKI 的發病人群多為40 ～60 歲的男性相符[6]。本研究顯示，CHB 合并腎損傷患者表現為腎臟GFR 降低，Scr、UA 水平升高，肝臟ALT、AST、TBIL、DBIL水平升高，提示HBV 基因引起肝細胞損傷和破壞同時，HBV 可能也是引起患者發生GFR 下降的重要原因，HBV 對腎臟和肝臟均產生持續免疫損傷損害作用。研究證實，在HBV 相關腎炎應用原位分子雜交技術和PCR 技術發現腎臟病理完整HBV 顆粒浸潤[7]。

本研究發現，LC 合并腎臟功能損傷患者在持續較高的Scr、UA 水平基礎上BUN 水平發生異常，結合LC代謝特點，分析此階段腎功能異常其原因區別于CHB相關腎損傷，可能與醛固酮系統激活有關。LC 失代償期由于胃腸道出血、利尿劑的應用，以及腹瀉腹水形成等造成的血容量不足，導致全身炎癥反應相關的血管擴張腎素-血管緊張素-醛固酮系統活化[8]。同時門脈高壓存在形成高動力循環狀態導致腎臟血流灌注進一步減少，迫使腎小球反射調節維持代謝平衡，進而導致腎功能異常[9]。而且通過對HCC 合并腎功能損傷的觀察發現，其特征與LC 合并腎損傷表現相近。

本研究進一步對肝腎功能進行相關性分析，結果表明腎功能損傷程度與Alb 水平以及TBIL 密切相關。Alb 作為維持膠體滲透壓的重要分子，當含量下降時可使組織膠體滲透壓降低，導致有效循環血容量下降，腎血流量灌注不足致使GFR 進行性降低，BUN 和Scr水平升高，這一點與王淑君等[10]的研究結果相一致。有研究表明膽紅素的代謝中重要的限速酶血紅素加氧酶上調可增加機體抗炎、抗氧化及抗凋亡作用，血清總膽紅素水平生理范圍內的增加對腎功能具有保護作用。肝細胞受損后膽紅素攝取、結合和排泄過程受到影響，導致血清膽紅素增加，使膽紅素在腎小管的管腔內蓄積，較多結晶可沉積在腎錐體、腎髓質及腎小管，引起部分腎乳頭壞死，腎小管受損，嚴重時出現腎小管和腎小管旁損害，引起腎組織和生理功能損傷病理[11]。推斷LC 進展導致膽紅素升高時，腎功能異常不僅是由于排泄蓄積負荷作用，可能存在膽紅素炎癥-免疫調節相關機制，有待進一步的證實。

本研究觀察CHB，LC、HCC 合并AKI 并發癥發生情況。隨著慢性肝病的進展，并發癥的發生率呈上升趨勢，腹水的發生率在各組中最高。慢性肝硬化組肝性腦病，肺部感染發病率較其他兩組升高，HCC 組脾腫大的發病率升高。LC 肺部感染發病率10.86%，遷延不愈的感染使LC 患者的短期病死率顯著升高[12]。合并腎損傷時Alb 水平下降，易導致免疫功能低下，感染的危險因素增加。LC 肝功能反復受損、腸道黏膜屏障破壞，出現肝性腦病，進一步使腎損傷呈進行性加重，隨著肝臟受損程度的加重，其解毒功能逐漸下降，毒素、炎癥介質可造成腎臟損傷，同時一些可造成腎灌注不足的原發病若不及時治療，也可導致腎臟的有效循環血容量不足，加深其腎損傷程度[13]。本研究證實LC 合并AKI的損傷程度與病死率有關，對AKI 的早期進行針對性治療可改善患者預后，提示腎臟有一定修復功能，早期診斷的AKI 有望完全恢復，針對病因合理治療及腎臟支持治療可降低病死率。這一結果提示臨床治療上若及早控制病情，將有助于并發癥的預防和治療。

CHB 合并腎損傷患者腎臟GFR 降低，Scr、UA 水平升高，肝臟ALT、AST、TBIL、DBIL 水平升高，腎功能損傷程度與Alb 水平及TBIL 密切相關。LC、HCC合并腎損傷時與CHB 合并腎損傷患者相比腹水發生率較高，其次為脾腫大和肺部感染發病率，腎損傷嚴重程度與病死率有關。深入分析對LC 腎損傷的機制的研究，重視早期診斷和預防將有助于改善慢性肝病合并AKI 患者的預后。