桂枝茯苓聯合宮瘤消膠囊對子宮肌瘤患者細胞因子和性激素水平的影響

閻紅衛，寇小平

（西安高新醫院 婦產科，陜西 西安 710000）

子宮肌瘤是一種婦科常見病、多發病，是性激素依賴性的腫瘤，癥狀多樣，具有個體差異，好發于30 ～50 歲女性，育齡婦女發病率高達20%～30%，且臨床發病率有逐年上升趨勢[1-2]。子宮肌瘤的病因及其發病機制尚不明確，多數學者認為子宮肌瘤的發生、發展與雌二醇（Estradiol, E2）、孕酮（Progesterone, P）等變化有關，且各激素水平隨子宮肌瘤的發生、發展情況而不斷變化[3]。目前尚無有效的藥物根治子宮肌瘤,手術為治療子宮肌瘤為主要手段[4]。但對于有生育要求的患者而言，藥物治療通常是首選方法[5]。目前采用藥物治療子宮肌瘤日益受到重視，包括中醫中藥的治療[6]。桂枝茯苓膠囊是古方桂枝茯苓丸的現代劑型，出自《金匱要略》，應用已有數千年歷史，由桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍藥等組成，具有活血祛瘀、行氣消腫的作用，用于治療痛經、治療盆腔炎癥及子宮肌瘤等[7]。宮瘤消膠囊主要成分為莪術、大黃、三棱、香附等，具有破瘀消癥，補氣調經之功能，用于治療子宮肌瘤等。

本研究擬采用桂枝茯苓聯合宮瘤消膠囊治療子宮肌瘤，臨床觀察聯合用藥對子宮肌瘤患者細胞因子和性激素水平的影響，為臨床決策提供研究依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2018年6月西安高新醫院診斷為子宮肌瘤的患者200 例。治療前告知患者本研究的具體內容及目的，并隨機分為對照組、桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯合宮瘤消組，每組50 例。服藥前后行B 超，血、尿常規，肝、腎功能檢查。對照組：肌壁間肌瘤33 例，漿膜下肌瘤17 例；桂枝茯苓組：肌壁間肌瘤34 例，漿膜下肌瘤16 例；宮瘤消組：肌壁間肌瘤31 例，漿膜下肌瘤19 例；桂枝茯苓聯合宮瘤消組：肌壁間肌瘤32 例，漿膜下肌瘤18 例。納入標準：①符合第7 版《婦產科學》[3]子宮肌瘤的診斷標準；②符合《中醫婦產科》[8]氣滯血瘀型子宮肌瘤的診斷標準：下腹包塊、月經量多、經質黏稠有塊、舌質紫黯或有瘀斑等癥狀；③所有入選患者簽署知情同意書。排除標準：①患有嚴重心肝腎不全等疾病的患者；②內分泌系統性疾病的患者；③治療前3 個月內服用過激素類藥物者。4 組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 藥物及試劑

桂枝茯苓膠囊（江蘇康緣藥業股份有限公司生產，國藥準字號：Z10950005，規格：0.31 g/片），口服米非司酮片(上海醫藥集團有限公司華聯制藥廠，國藥準字號：H20000629，規格：0.25 mg/片)，宮瘤消膠囊（山東神州制藥股份有限公司；國藥準字號：Z20055636；規格：0.5 g/粒）；腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-2（IL-2）試劑盒（武漢博士德生物有限公司）。

1.3 治療方法

對照組：口服米非司酮片，1 次/d，1 片/次，療程3 個月；桂枝茯苓組：口服桂枝茯苓膠囊3 次/d，3 粒/次，療程3 個月；宮瘤消組：口服宮瘤消膠囊1 次/d，4 粒/次，療程3 個月；桂枝茯苓聯合宮瘤消組：服藥與宮瘤消組+桂枝茯苓組一致，療程3 個月。

1.4 觀察指標

取患者靜脈血3 ml，3 000 r/min 離心10 min，取上清采用免疫化學發光法嚴格按照試劑盒說明書檢測血清中卵泡生成激素（FSH）、P、黃體生成素（LH）、E2 等性激素水平；采用酶聯免疫吸附實驗法測定血清中TNF-α 及IL-2；采用超聲儀測定治療前后子宮體積和子宮肌瘤體積的大小變化。

1.5 療效判定標準

參照文獻[9-10]。①治愈：癥狀消失；②顯效：癥狀大部分改善，即瘤體縮小超過一半；③有效：癥狀略有改善，即瘤體縮小不足一半；④無效：癥狀無變化甚至加重；總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，同組治療前后的比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗，進一步兩兩比較采用χ2分割法（檢驗水準α=0.008），P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 組患者療效比較

4 組患者總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=15.684，P=0.001）；桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯合宮瘤消組總有效率高于對照組（χ2=10.287、10.305 和13.096，P=0.002、0.002 和0.001）。見表1。

2.2 4 組患者子宮及肌瘤體積比較

治療后，4 組患者子宮及肌瘤體積與治療前相比減小，差異有統計學意義（t=11.147、8.472、12.347、9.449、12.547、9.527、15.651 和10.843，P=0.001、0.007、0.001、0.004、0.001、0.004、0.001 和0.003）；治療后，4 組間患者子宮及肌瘤體積大小經單因素方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05），其中桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯合宮瘤消組子宮及肌瘤體積小于對照組（P＜0.05），桂枝茯苓聯合宮瘤消組子宮及肌瘤體積小于桂枝茯苓組、宮瘤消組（P＜0.05）。見表2。

2.3 4 組患者治療前后血清中TNF-α、IL-2 表達水平比較

與治療前比較，治療后4 組患者血清中TNF-α水平降低、IL-2 水平升高，差異有統計學意義（t=7.139、5.342、7.625、6.749、7.569、6.257、8.247 和7.843，P=0.015、0.022、0.013、0.016、0.013、0.017、0.011和0.013）；治療后，4 組患者血清中TNF-α、IL-2的表達水平，經單因素方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05），其中桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯合宮瘤消組血清中TNF-α 含量低于對照組、IL-2 含量高于對照組（P＜0.05），桂枝茯苓聯合宮瘤消組血清中TNF-α 含量低于桂枝茯苓組、宮瘤消組、IL-2含量高于桂枝茯苓組、宮瘤消組（P＜0.05）。見表3。

2.4 4 組患者性激素水平比較

與治療前比較，治療后4 組患者血清中FSH、LH、E2、P 含量降低，差異有統計學意義（t=5.147、6.347、6.547、7.651、4.652、6.437、6.647、7.751、15.527、21.347、22.547、25.651、9.147、9.347、9.452和10.561，P=0.023、0.017、0.017、0.013、0.024、0.017、0.017、0.013、0.001、0.001、0.001、0.001、0.006、0.005、0.005 和0.003）；治療后，4 組患者血清中FSH、LH、E2、P 的表達水平，經單因素方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05），其中桂枝茯苓組、宮瘤消組及桂枝茯苓聯合宮瘤消組血清中FSH、LH、E2、P 含量低于對照組（P＜0.05），桂枝茯苓聯合宮瘤消組血清中FSH、LH、E2、P 含量低于桂枝茯苓組、宮瘤消組（P＜0.05）。見表4。

表1 4 組患者療效比較 [n =50，例（%）]

表2 4 組患者治療前后子宮及肌瘤體積情況 （n =50，cm3，±s）

表2 4 組患者治療前后子宮及肌瘤體積情況 （n =50，cm3，±s）

注：①與治療前比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05；③與桂枝茯苓聯合宮瘤消組比較，P ＜0.05。

組別子宮體積 肌瘤體積治療前 治療后 治療前 治療后對照組 278.49±15.45 186.23±13.28① 62.36±8.21 45.91±4.21①桂枝茯苓組 277.78±18.37 165.37±13.47①②③ 61.79±8.13 36.24±4.35①②③宮瘤消組 278.31±16.47 162.37±14.22①②③ 62.27±7.68 35.31±3.12①②③桂枝茯苓聯合宮瘤消組 276.27±18.14 141.87±11.54①② 62.19±6.81 26.28±3.26①②F 值 1.028 35.579 1.108 25.358 P 值 0.281 0.000 0.264 0.000

2.5 4 組患者不良反應比較

4 組患者治療期間，桂枝茯苓組：出現潮熱4 例，惡心嘔吐3 例；宮瘤消組：潮熱5 例，惡心嘔吐4例；桂枝茯苓聯合宮瘤消組：潮熱3 例，惡心嘔吐治療組2 例；對照組潮熱6 例，惡心嘔吐5 例，無其他不良反應。4 組患者出現的不良反應較輕，未對治療造成影響，治療結束后恢復，治療前后4 組患者均檢查血常規及肝腎功能，未發現異常，4 組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.038，P=0.276）。

表3 4 組患者治療前后血清TNF-α、IL-2 表達水平比較 （n =50，±s）

表3 4 組患者治療前后血清TNF-α、IL-2 表達水平比較 （n =50，±s）

注：①與治療前比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05；③與桂枝茯苓聯合宮瘤消組比較，P ＜0.05。

組別TNF-α/（pg/ml） IL-2/（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 36.41±3.45 29.23±4.28① 12.49±2.45 16.23±3.28①桂枝茯苓組 35.89±3.17 24.17±4.37①②③ 11.78±1.37 20.37±3.47①②③宮瘤消組 36.11±2.87 25.28±3.34①②③ 12.31±2.47 20.38±3.22①②③桂枝茯苓聯合宮瘤消組 36.32±3.04 19.81±3.15①② 11.27±1.14 24.87±2.54①②F 值 1.105 18.549 1.085 15.385 P 值 0.266 0.000 0.275 0.001

表4 4 組患者治療前后血清中FSH、LH、E2、P 表達水平比較 （n =50，±s）

表4 4 組患者治療前后血清中FSH、LH、E2、P 表達水平比較 （n =50，±s）

注：①與治療前比較，P ＜0.05；②與對照組比較，P ＜0.05；③與桂枝茯苓聯合宮瘤消組比較，P ＜0.05。

組別FSH/（μg/L） LH/（μg/L） E2/（pmol/L） P/（nmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 24.12±1.85 19.89±2.02① 22.48±1.88 18.17±1.22① 318.21±11.25 218.15±13.12①③ 32.81±3.21 18.35±1.56①桂枝茯苓組 23.89±2.18 15.24±1.57①②③ 22.38±2.01 14.34±1.32①②③ 317.85±12.48 180.39±10.65①②③ 33.15±2.56 14.54±1.22①②③宮瘤消組 23.76±2.31 15.19±1.34①②③ 22.51±1.78 14.28±2.03①②③ 317.59±16.01 179.59±9.58①②③ 32.87±2.48 14.38±1.46①②③桂枝茯苓聯合宮瘤消組 23.88±1.89 12.42±1.46①② 22.67±1.37 11.21±1.42①② 316.98±15.22 158.66±7.89①②③ 32.79±3.12 8.65±1.12①②F 值 1.005 11.257 1.018 15.2284 1.213 35.857 1.021 15.105 P 值 0.298 0.001 0.286 0.001 0.246 0.000 0.283 0.001

3 討論

子宮肌瘤是婦女中一種常見的腫瘤，患者可能會出現壓迫癥狀、陰道出血等不典型癥狀[11]。目前，子宮肌瘤的發病機制尚不明確，分子水平證實，子宮肌瘤與體內性激素水平變化有一定的關系，炎癥因子（TNF-α、IL-2）的含量變化影響子宮肌瘤的發生及發展[12]。子宮肌瘤的發生、發展過程中存在吸煙、高血壓、月經周期、肥胖、生理情況等多種危險因素[13]。臨床采用子宮切除術是治療子宮肌瘤的常用手段，但會對患者造成一定的創傷[14]。隨著臨床經驗的積累，發現多數子宮肌瘤不影響患者的生活，可通過藥物治療緩解患者病情[15]。最近幾年，隨著醫學模式的不斷改變，藥物治療得到更多人的重視[16]。中醫理論認為，子宮肌瘤屬于癥瘕積聚的范疇，治療需使用活血祛瘀散結的藥物[17]。桂枝茯苓膠囊、宮瘤消膠囊具有活血祛瘀、行氣消腫、破瘀消癥的作用，改善子宮血液循環及病灶吸收，減小瘤體積[7，18]。

本研究發現，聯合治療組患者的總有效率為96%，高于桂枝茯苓組、宮瘤消組，表明桂枝茯苓聯合宮瘤消治療較單獨桂枝茯苓、宮瘤消治療對子宮肌瘤患者的效果顯著，與以往研究結果相近[19]。本研究發現，治療后，桂枝茯苓聯合宮瘤消組子宮及肌瘤體積小于桂枝茯苓組、宮瘤消組，提示兩藥聯合治療可促進瘤體吸收，減少瘤體積。IL-2 是機體調節細胞免疫的重要因子，對T 細胞及NK 細胞具有增殖及活化作用，同時可產生多種細胞因子激活單核細胞，增強其分泌及吞噬能力[20]。TNF-α 是反映機體炎癥反應的重要細胞因子，大量釋放可增加平滑肌組織細胞損傷病變，進而增強炎癥損傷效應[21]。本研究發現，治療后，桂枝茯苓聯合宮瘤消組血清中IL-2 含量高于桂枝茯苓組、宮瘤消組、TNF-α 含量低于桂枝茯苓組、宮瘤消組，表明桂枝茯苓、宮瘤消在改善子宮肌瘤患者免疫功能的同時還能減輕炎癥反應及增生病變，且桂枝茯苓聯合宮瘤消治療效果優于桂枝茯苓、宮瘤消單獨治療效果。子宮肌瘤的發生、發展與體內性激素水平具有一定的關系，且患者血中性激素水平較正常人發生明顯的變化，本研究發現，治療后，桂枝茯苓聯合宮瘤消組血清中FSH、LH、E2、P 含量低于桂枝茯苓組、宮瘤消組，表明桂枝茯苓聯合宮瘤消對子宮肌瘤患者性激素含量的降低效果優于桂枝茯苓、宮瘤消單獨治療效果，與以往文獻報道相似[22]。

綜上所述，桂枝茯苓聯合宮瘤消對子宮肌瘤患者的治療效果優于單用桂枝茯苓或宮瘤消治療，子宮及肌瘤體積減小快，免疫力、細胞因子及性激素水平明顯改善，值得臨床上推廣應用。