白三烯受體拮抗劑聯合丙酸倍氯米松氣霧劑治療咳嗽變異性哮喘患兒的臨床研究

丁玉華，趙曉晴，吳修輝

（1.棗莊市中醫醫院，山東 棗莊277000；2.棗莊礦務局中心醫院，山東 棗莊277800）

目前，咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma,CVA）尚無統一治療措施，臨床常用糖皮質激素及支氣管擴張劑對其進行治療[1-2]。丙酸倍氯米松氣霧劑作為強效糖皮質激素類藥物，具有抗過敏、調節免疫及減少炎癥物質滲出等多種作用[3]。但有研究指出，CVA 發生過程中氣道高反應及持續氣道炎癥反應與白三烯、組胺、前列腺素及血栓素等多種炎癥介質活化、釋放有關[4-5]。孟魯司特鈉作為白三烯受體拮抗劑之一，屬于非激素類抗炎藥物，具有使用方便、副反應小、改善哮喘癥狀及擴張氣道明顯等效果[6-7]。本研究將白三烯受體拮抗劑（孟魯司特鈉）與丙酸倍氯米松氣霧劑聯合應用于CVA 患兒，觀察臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年3月在棗莊市中醫醫院治療的114 例CVA 患兒，用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組57 例。所有患兒符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[8]中CVA 診斷標準。納入標準：①伴有咳嗽反復發作，白天輕微，夜間加重；②受涼、運動后加劇；③支氣管舒張實驗或激發實驗陽性。排除標準：①心、肝及腎等功能嚴重異常；②合并其他感染性疾病；③對本研究藥物過敏，急性感染及其他原因無法配合治療。本研究通過醫院倫理委員會批準。兩組性別、體重指數、年齡、病程及病情嚴重程度等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組均給予止咳、平喘、抗感染及化痰等常規治療。

1.2.1 對照組 采用吸入性丙酸倍氯米松氣霧劑（意大利凱西制藥，國藥準字H20130214）治療，50μg/次，2 次/d。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎上加用白烯受體拮抗劑[孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20083330）]治療。3～6 歲4 mg/次，7～12 歲5 mg/次，＞12 歲10 mg/次，均1 次/d，溫水口服；兩組均持續用藥8 周。

表1 兩組患兒一般資料比較 （n =57）

1.3 療效評估標準

臨床痊愈：患兒慢性咳嗽基本消失，停藥后2 周內未復發。①顯效：患兒慢性咳嗽癥狀改善明顯，咳嗽頻次降低≥80%；②有效：患兒慢性咳嗽頻次降低50%～79%；③無效：不符合上述標準者。臨床痊愈、顯效及有效計入總有效率[9]。

1.4 血清IL-5、TNF-α、IL-8、TNF-α、EOS及Eotaxin 水平檢測

抽取患者空腹靜脈血，離心取血清，用酶聯免疫吸附試驗檢測血清血清白細胞介素-5（Interleukin-5,IL-5）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細胞介素-8（Interleukin-8,IL-8）和嗜酸性粒細胞（Eosinophil,EOS）、嗜酸性粒細胞趨化因子（Eotaxin）水平，試劑盒由深圳市博銳德生物科技有限公司提供，用全自動血液分析儀（日本SYSMEX CORPORATION 公司，規格型號：XT-2000i）計數血液EOS 個數。

1.5 觀察指標

①臨床療效。②日間、夜間咳嗽積分變化[10]：0 分為日間無咳嗽癥狀；1 分為日間偶爾出現咳嗽癥狀；2 分為日間偶爾出現咳嗽癥狀，對患兒活動影響輕微；3 分為日間咳嗽頻繁，嚴重影響患兒活動。③夜間咳嗽癥狀積分變化：0 分為夜間無咳嗽癥狀；1 分為臨睡前短暫咳嗽或夜間偶爾出現咳嗽；2 分夜間咳嗽，輕微影響患兒睡眠；3 分夜間咳嗽，嚴重影響患兒睡眠。④治療前后肺功能[第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）、 用力肺活量（forced vital capacity,FVC）及第1 秒用力肺活量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）]。⑤血清IL-5、TNF-α、IL-8 及EOS、Eotaxin 水平。⑥對治療有效患兒隨訪6 個月，統計復發情況。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患兒治療總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=6.218，P=0.013），觀察組高于對照組。見表2。

2.2 兩組日間、夜間咳嗽積分比較

兩組治療前日間、夜間咳嗽積分比較，經獨立樣本t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療后日間、夜間咳嗽比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后日間、夜間咳嗽積分差值比較，經獨立樣本t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表3。

2.3 兩組肺功能指標比較

兩組治療前FEV1、FVC 及FEV1/FVC 比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05），而治療后FEV1、FVC 及FEV1/FVC 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后FEV1、FVC 及FEV1/FVC 差值比較，經獨立樣本t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表4。

表2 兩組臨床療效對比 [n =57，例（%）]

表3 兩組日間、夜間咳嗽積分變化 （n =57，分，±s）

表3 兩組日間、夜間咳嗽積分變化 （n =57，分，±s）

日間咳嗽積分夜間咳嗽積分差值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 2.51±0.29 1.20±0.21 1.31±0.24 2.82±0.12 0.94±0.13 1.88±0.12對照組 2.49±0.32 1.67±0.34 0.82±0.32 2.79±0.15 1.27±0.15 1.52±0.15 t 值 0.350 8.879 9.665 1.179 12.552 14.149 P 值 0.727 0.000 0.000 0.241 0.000 0.000組別差值

表4 兩組肺功能指標比較 （n =57，±s）

表4 兩組肺功能指標比較 （n =57，±s）

組別 FEV1/L FVC/L FEV1/FVC/%治療前 觀察組 0.98±0.21 1.27±0.24 77.17±3.02 對照組 1.02±0.19 1.30±0.31 78.46±4.29 t 值 1.067 0.578 1.856 P 值 0.289 0.565 0.066治療后 觀察組 1.77±0.28 1.94±0.35 91.24±5.32 對照組 1.53±0.23 1.77±0.29 86.44±4.54 t 值 5.001 2.824 5.182 P 值 0.000 0.006 0.000治療前后差值 觀察組 0.79±0.24 0.67±0.29 14.07±4.42 對照組 0.51±0.21 0.47±0.30 7.98±4.37 t 值 6.629 3.619 7.397 P 值 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組炎癥因子比較

兩組治療前血清IL-5、TNF-α 及IL-8 比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05），而治療后血清IL-5、TNF-α 及IL-8 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后IL-5、TNF-α 及IL-8差值比較，經獨立樣本t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表5。

2.5 兩組血清EOS、Eotaxin 水平比較

兩組治療前血清EOS、Eotaxin 水平比較，經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療后血清EOS、Eotaxin 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后EOS、Eotaxin 差值比較，經獨立樣本t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組高于對照組。見表6。

表5 兩組血清IL-5、TNF-α 及IL-8 水平比較 （n =57，ng/L，±s）

表5 兩組血清IL-5、TNF-α 及IL-8 水平比較 （n =57，ng/L，±s）

組別 IL-5 TNF-α IL-8治療前 觀察組 150.01±25.05 132.45±31.57 458.30±89.42 對照組 146.78±21.52 129.02±28.03 463.28±78.38 t 值 0.738 0.613 0.316 P 值 0.462 0.541 0.752治療后 觀察組 112.68±16.56 92.89±21.37 279.57±63.26 對照組 128.68±18.54 115.68±27.05 368.07±54.02 t 值 4.859 4.991 8.032 P 值 0.000 0.000 0.000治療前后差值 觀察組 37.33±19.38 39.56±27.53 178.73±73.48 對照組 18.10±19.45 13.34±27.68 95.21±67.53 t 值 5.288 5.071 6.318 P 值 0.000 0.000 0.000

2.6 兩組患兒復發情況

觀察組治療有效54 例，失訪3 例，復發2 例；對照組治療有效45 例，失訪2 例，復發9 例。觀察組和對照組復發率分別為3.92%和20.93%。兩組復發率比較，差異有統計學意義（χ2=6.532，P=0.011），觀察組低于對照組。

表6 兩組血清EOS、Eotaxin 水平比較 （n =57，±s）

表6 兩組血清EOS、Eotaxin 水平比較 （n =57，±s）

Eotaxin/（ng/L）EOS/（×106 個/L）差值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 384.35±72.26 182.23±34.12 202.12±52.16 194.38±52.24 148.26±34.38 46.12±46.12對照組 371.52±68.42 231.68±48.35 139.84±53.34 189.18±47.38 171.27±41.36 17.91±45.31 t 值 0.973 6.309 3.303 0.557 3.230 3.294 P 值 0.333 0.000 0.000 0.579 0.002 0.001組別差值

3 討論

炎癥反應引起的氣管高反應是誘發CVA 主要因素，因此常用糖皮質激素類藥物來抑制炎癥反應、控制疾病進展[11]。丙酸倍氯米松氣霧劑作為強效局部外用糖皮質激素，可減少引起支氣管收縮物質的合成及釋放、促使支氣管舒張。但長期實踐發現，單用丙酸倍氯米松氣霧劑等糖皮質激素類藥物雖能降低CVA患兒氣道高反應性，但有研究指出，單一霧化吸入糖皮質激素尚無法有效阻止白三烯在CVA 患兒體內的合成及釋放[12-13]。

白三烯作為重要致炎因子，在CVA 發生進展過程中起著重要作用，其參與嗜酸性粒細胞等促炎癥細胞因子的聚集、收縮平滑肌及增加血管通透性等一系列重要環節。白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉不但能抑制白三烯和其受體結合，而且還能抑制肽素生長因子合成，減緩對嗜堿性、嗜酸性干細胞的促成熟作用，進一步減輕氣道炎癥反應、緩解氣道阻力，在哮喘及CVA 中取得的治療效果受到臨床重視。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，治療后日、夜間咳嗽積分低于對照組，且FEV1、FVC 及FEV1/FVC值較高，提示白三烯受體拮抗劑與丙酸倍氯米松氣霧劑聯合治療CVA，可快速改善患兒臨床癥狀及肺功能，提高臨床治療效果。白三烯受體拮抗劑、丙酸倍氯米松氣霧劑聯合可起到協同、互補作用，快速控制咳嗽癥狀及肺功能，提高臨床治療效果。

CVA 和哮喘發病機制十分相似，是由多種炎癥細胞及炎性介質參與的氣道慢性炎癥，尤其以EOS 浸潤為主。EOS 是過敏反應及免疫反應過程極為重要的細胞，可導致哮喘患者肺組織損傷及功能紊亂[14]。同時近年來隨著臨床研究不斷深入，發現Eotaxin 可招募EOS，并使其在肺中聚集，促使EOS 黏附在血管內皮細胞，將其活化成顆粒蛋白、加快肺組織損傷及炎癥反應，在EOS 活化、黏附及募集過程中發揮著重要作用[15-16]。本研究在常規血清炎癥IL-5、TNF-α 及IL-8 基礎上，對EOS、Eotaxin 進行研究，結果發現治療后觀察組IL-5、TNF-α、IL-8、EOS 及Eotaxin 水平低于對照組，提示白三烯受體拮抗劑與丙酸倍氯米松氣霧劑聯合治療CVA，可降低血清EOS、Eotaxin水平，抗炎作用顯著。本研究還發現，治療后隨訪6個月，觀察組復發率低于對照組，白三烯受體拮抗劑與丙酸倍氯米松氣霧劑聯合治療CVA，可降低復發率。

綜上所述，白三烯受體拮抗劑與丙酸倍氯米松氣霧劑聯合治療CVA，可降低血清EOS、Eotaxin 水平；加強抗炎作用，快速改善患兒臨床癥狀及肺功能；提高臨床治療效果，降低復發率。本研究因時間原因，僅觀察8 周聯合用藥的治療效果。但有研究指出，糖皮質激素與白三烯受體拮抗劑聯合治療12 周后與單一用藥相比，已不再具有優勢[17]。基于以上研究發現，臨床可考慮單一用藥或減量，其具體治療方案，還有待臨床依據患兒實際病情，進一步深入研究。