平山病的診療進展

居家寶，張培訓，2，寇玉輝，2，姜保國，2，張殿英，2，3*

1.北京大學人民醫院創傷骨科（國家創傷醫學中心），北京 100044

2.創傷救治與神經再生教育部重點實驗室，北京 100044

3.北京大學濱海醫院骨科，天津 300450

平山病于1959年由日本學者Hirayama等［1］首次報道，以不對稱的上肢遠端肌力減弱和肌肉萎縮為首發癥狀，常累及手腕和手指并以骨間肌、小魚際肌及前臂尺側肌肉萎縮為著，主要見于亞裔青年男性［2］。Singh等［3］的研究發現，平山病患者以第一骨間背側肌和小指展肌受累最為常見。發病年齡一般為20 ～ 30歲，男性多于女性，但也有兒童及中年發病的報道［4］。平山病癥狀常為單側，約10%的患者出現雙側對稱受累，且臨床癥狀較重［5］。超過95%的患者可自覺寒冷環境中力弱加重［6］。臨床體征為C7～ T1脊髓節段支配的前臂、手部肌肉進行性萎縮，手、前臂肌力減弱，但肱橈肌不受累，可勾勒出典型的掌側及背側前臂肌肉萎縮的斜行邊界，較少伴有感覺異常或錐體束征［2，7］，受累肌肉收縮時可出現收縮震顫。患者肌肉牽張反射正常，錐體束征陰性，不伴有排尿異常及顱神經麻痹。Holla等［8］報道了1例罕見的肩胛帶肌受累病例，患者肌無力從雙上肢遠端逐漸發展至近端，出現無法穿衣、梳頭等癥狀，查體可見翼狀肩胛和菱形肌、岡上肌、岡下肌、胸大肌及前鋸肌肌肉萎縮。平山病起病隱匿，與運動神經元病相似，但預后不同，提高對此病的診斷和治療水平尤為重要。MRI檢查及神經電生理檢測技術有助于平山病的診斷和評估。目前平山病的治療根據病情決定：病程短、癥狀輕的一般選擇非手術治療（頸托）；反之，則選擇手術治療。本文通過查閱近年平山病相關文獻，分析其診斷及治療方法，以期為平山病的診治提供參考，現綜述如下。

1 發生機制

平山病發生機制尚未確定，假說之一是椎管與椎管內容物發育不平衡。唐沖等［9］通過測量平山病患者頸椎鉤突基底寬度、鉤突高度及鉤突間距等，發現平山病患者鉤突較矮、下終板傾角較小，提示平山病患者可能存在鉤椎關節發育異常；此外，該研究團隊還發現平山病患者椎間盤關節突角顯著大于非平山病患者，導致關節突關節面凸向水平位。發育異常導致頸椎不穩定，是平山病病理生理機制的解剖學基礎［10］。病理情況下，硬膜囊松弛地附著在枕骨大孔及頸椎椎體后緣，發育的不匹配導致椎體長于硬膜囊，脊髓和軟腦膜在頸部屈曲位時緊張，這種弓弦效應導致頸部屈曲時前索和脊髓前動脈受壓，造成下段頸髓前角細胞局部缺血和脊髓前角運動神經元壞死［11］。

青少年時期井噴式的生長模式可部分解釋該病在青少年高發這一現象；男女生長速度的差異可部分解釋平山病主要見于男性這一流行病學特點。脊髓前動脈和脊髓前索受壓是平山病主要的病理生理機制，血液瘀滯在受壓的脊髓節段，導致血小板聚集并釋放組胺，引起動脈痙攣和微循環損傷［12］。脊髓前角對缺血最為敏感，脊髓前動脈受壓導致的局部微循環紊亂也主要影響此區域，這與平山病主要累及運動功能，而感覺功能較少受影響的臨床特點相吻合。但在頸椎椎間盤突出、后縱韌帶骨化和骨贅增生造成的脊髓壓迫中，患者并不表現出平山病所特有的上肢無力癥狀。因此，除了機械壓迫之外，其他機制仍需進一步探究。

Beppu等［13］通過分析11例平山病患者血清細胞因子和趨化因子的表達譜發現，與過敏性炎性反應相關的細胞因子表達顯著升高，如嗜酸性粒細胞趨化因子，調節激活正常T細胞表達和分泌因子及血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），且MCP-1水平與患肢握力相關，提示過敏性炎性反應參與了平山病的發生過程，慢性炎癥導致的硬膜囊過度纖維化可能是椎管與椎管內容物發育不匹配的病理基礎。

平山病以散發病例為主，但部分患者存在家族史，提示與遺傳因素存在關聯［5］。Hommel等［14］報道了1例平山病合并X染色體連鎖腦室旁灰質異位伴有Ehlers-Danlos綜合征（XLPH-EDS）特點的病例，患者除了表現出不對稱的進行性上肢遠端肌力減弱之外，還存在多器官發育畸形、腦室旁灰質異位及關節過度活動。位于Xq28的FLNA基因編碼Filamin-A蛋白參與細胞黏附和遷移，是與XLPHEDS相關的唯一基因。FLNA基因突變導致關節韌帶發育異常，當累及頸椎韌帶時，椎體過度活動所致脊髓壓迫就會表現出平山病所特有的肌肉無力及肌肉萎縮［15］。

由于平山病是一種主要累及青年人的非致命性疾病，因此，僅有少數來自老年患者的尸檢結果。大體病理示頸段脊髓變扁，顯微鏡下可見脊髓前角直徑減小、神經元數量減少、輕度膠質增生和中央壞死，神經元出現不同程度的退行性變［16］。Zheng等［17］通過小指展肌和拇展短肌的活檢染色發現，運動單元數目減少與平山病進程密切相關，即使發病4年后，運動單元仍在緩慢進行性丟失。

2 診 斷

2.1 影像學

X線檢查可作為平山病的初篩手段。李杰等［18］通過對比平山病患者與健康志愿者頸椎過屈側位X線片上屈曲活動度及角度位移發現，平山病患者頸椎屈曲活動度增大，存在頸椎不穩定和頸椎曲度改變，其頸椎不穩定與頸椎曲度變直或反弓存在相關性。X線脊髓造影和CT脊髓造影均可表現出硬膜囊前移和硬膜囊矢狀位前后徑減小的間接征象，且CT脊髓造影還可顯示橫斷面脊髓非對稱性變扁受壓，相較X線檢查，CT對平山病診斷更為可靠［19］，但由于CT對軟組織的分辨能力欠佳，其對平山病診斷仍存在局限性。

頸椎MRI是診斷平山病的最佳影像學方法。部分患者中立位MRI有細微的陽性發現，如輕度頸髓下段萎縮。然而，大多數患者常規中立位頸椎MRI檢查無明顯異常，須完善頸椎屈曲位檢查［20］。屈曲位頸椎MRI提示后方硬膜前移，形成硬膜外腔間隙，這一動態變化導致硬膜腔直徑減小及脊髓受壓。雖然硬膜囊前移是平山病的典型征象，但Lai等［21］發現，健康人群屈曲位頸椎MRI也存在頸部后方硬膜囊前移，移動距離為1.0 ～ 4.2 mm，而平山病患者前移距離為6.1 ～ 7.8 mm。此外，該研究提出測量屈曲位背側硬膜前移距離與水平椎管矢狀徑比值及局部脊髓矢狀徑與水平脊髓橫徑比值來定量觀察，促進了平山病的精準診斷。在一項前瞻性研究中，Boruah等［22］報道的44例平山病患者屈曲位MRI檢查均顯示硬膜囊分離，后方硬膜囊前移伴強化及顯著的硬膜外靜脈叢擴張，后方硬膜囊前移最大的斷面上椎板硬膜囊間距平均為5.99 mm。盡管硬膜囊前移可見于健康人群，但椎板硬膜囊間距與椎管直徑的比值、脊髓前后徑與橫徑的比值等數值的變化有助于診斷平山病。綜上所述，屈曲位MRI檢查可顯示椎體硬膜間隙增加及脊髓受壓變扁，對平山病診斷具有重要意義。

2.2 神經電生理

大多數患者運動神經傳導速度正常，但部分患者尺神經及正中神經傳導速度輕度減慢，復合肌肉動作電位（CMAP）波幅降低。Singh等［3］的研究發現，平山病患者中小指展肌及第一骨間肌CMAP明顯降低，且二者比值顯著增高，而脊髓側索硬化癥的患者中拇短展肌CMAP比小指展肌降低更為明顯。肌電圖檢查表現為典型的肌肉萎縮失神經支配，并且＞ 90%患者對側同一肌肉也會出現失神經支配表現；即使沒有肌肉萎縮，近一半的患者肱三頭肌可出現失神經支配，肌肉萎縮可見CMAP波幅降低；部分患者可表現為多節段脊髓受累，最常累及的節段為延髓段，其次為腰骶段［23-24］。寒冷環境可導致高頻重復電刺激后CMAP波幅降低，F波表現為輕度的潛伏期延長，持續性降低，出現失神經或與神經再支配相一致的波形。通常在疾病進展期，頸部屈曲位時F波持續性降低［25］，體感誘發電位常表現出異常的脊髓傳導，動作誘發電位可表現出暫時性地潛伏期延長和波幅降低。Park等［26］通過分析體感誘發電位參數發現，平山病患者在頸部屈曲位時N13-N20峰間潛伏期較中立位時顯著延長，這一結果提示神經電生理檢查在平山病診斷中具有重要價值。

2.3 鑒別診斷

需要與平山病鑒別診斷的疾病主要為運動神經元病和脊髓肌肉萎縮。鑒別要點包括非進行性斜形肌肉萎縮及屈曲位頸椎MRI表現［27］。值得注意的是，平山病很難與上肢起病的脊髓側索硬化癥相鑒別。部分平山病患者下肢可出現上運動神經元受累的輕微癥狀，可能是頸髓水平皮質脊髓束受累所致［28］。平山病與脊髓側索硬化癥鑒別的關鍵在于前者起病更早，疾病進展后出現平臺期，以及無低位運動神經元損傷的肌電圖表現和頸部屈曲位時特有的MRI征象［29］。Jin等［30］的研究發現，大魚際與小魚際側CMAP波幅比值在平山病中降低，而在脊髓側索硬化癥中升高，該差異有助于鑒別診斷平山病。

脊髓梗死的發生機制為脊髓前動脈梗死伴痙攣，其起病迅速，患者疼痛明顯，常出現二便失禁及痛溫覺喪失，但脊髓后索的震動覺及本體感覺不受累。兩者鑒別的要點是平山病并非由大血管堵塞所致，而是累及髓內小血管［12］。另外，較少見的是灰質軟化癥由多血管梗死引起的下段頸髓前角病理性軟化導致，表現為上肢遠端肌肉萎縮，主要發生于中老年人。發病年齡和頸椎屈曲變化時對下段脊髓的影響是與平山病相鑒別的要點。遠端型肌肉萎縮型頸椎病也可以表現為單側或雙側上肢肌肉萎縮，是頸椎病的特殊類型，發生率低，MRI檢查可發現頸椎椎間盤突出等退行性變征象。

3 治 療

3.1 非手術

硬膜囊移位導致脊髓受壓是平山病出現神經癥狀的根本原因，預防患者頸部屈曲是有效的治療方法。佩戴頸托是一種經濟且并發癥較少的治療方法，可阻斷疾病進展，改善部分癥狀，通常可獲得良好的效果。Tokumaru等［31］報道了38例平山病患者在起病5年內采用頸托治療的臨床效果，所有患者在使用頸托后癥狀得到控制，頸托治療組的疾病進展持續時間為1.8年，而對照組為3.2年。頸托治療組的患者癥狀穩定，且肌肉力量有所加強，寒冷麻痹趨于緩解。但頸托治療常因影響外觀，生活工作不便等因素造成患者依從性差。傅瑜等［32］調查了63例平山病患者行頸托治療的依從性，頸托平均佩戴時間為7個月，77.8%的患者佩戴時間＜ 6個月，僅8例患者佩戴時間≥1年，而平山病推薦頸托佩戴時間至少為2 ～ 3年。綜上，早期確診并采用頸托治療對于病程短、癥狀輕的平山病患者可縮短病程、減少功能障礙，但須有較好的依從性；當依從性不佳且疾病持續進展時應及時考慮手術治療。

3.2 手術

手術治療適用于病程長、肌力差、脊髓萎縮癥狀嚴重且快速進展及非手術治療依從性差或效果不佳的患者［33］。手術治療可阻止神經癥狀進一步發展，常用術式包括前后路減壓融合術、單純前路內固定術、硬膜成形術等［34-35］。

2013年，Lu等［36］報道了一項隨機對照研究，48例平山病患者隨機分為2組，分別采取頸椎前路椎間盤切除融合術和頸椎前路椎體次全切除融合術治療，平均隨訪25.9個月，改善率分別為64.6%和60.0%，組間差異無統計學意義。考慮到手術的難易程度及風險，頸椎前路椎體次全切除融合術可作為治療平山病的優先術式。2014年，Ito等［34］報道了6例平山病患者行硬膜成形術的治療效果，所有患者術后椎管直徑增大，雙側上肢肌力顯著改善，術后相應節段頸椎屈曲活動度無明顯受限且頸椎徑線穩定，術后患者生活質量明顯提高。2017年，孫宇等［37］回顧性分析了36例平山病患者行頸椎前路融合術治療的效果，絕大多數患者力弱及肌肉萎縮無繼續進展，術后2年85.7%的患者自覺肌力增加，35.8%的患者肌肉萎縮好轉，頸椎活動度較術前明顯減小，屈曲位MRI提示脊髓受壓緩解，頸髓各節段橫截面積增加。Zheng等［38］報道了69例平山病患者行單純頸椎前路融合術治療的效果，術后動態F波和頸椎屈曲位MRI異常的患者較術前明顯減少，這一結果提示內固定手術不僅可以糾正解剖異常，也可以緩解繼發的神經電生理損傷。然而，也有部分患者接受手術治療后癥狀緩解不明顯。Song等［39］在一項納入210例平山病患者的回顧性研究中發現，起病年齡小、病程短、生理反射存在且無病理反射等是患者術后取得良好效果的預測因素。周非非等［40］發現起病年齡晚和手部大動作差是手術效果不佳的預測因素。Zou等［41］通過分析患者術前MRI發現，脊髓萎縮程度及可恢復性與手術效果具有相關性。此外，手術治療不僅費用高，具有一定創傷性，且存在圍手術期風險及相關并發癥，需要慎重選擇。目前沒有證據表明抗凝、抗組胺或神經調節藥物可以改善患者臨床癥狀。綜上所述，對于頸托治療依從性不佳及非手術治療后癥狀持續進展的患者，應盡早選擇手術治療。頸椎前路融合術及硬膜成形術均可改善臨床癥狀，但硬膜成形術對頸椎活動度限制不佳，長期效果不肯定，應首選頸椎前路融合術。

4 結語與展望

綜上所述，平山病為自限性疾病，起病后3 ～ 4年內逐漸進展，隨后病情趨于平穩。超過60%的患者起病3年內自發緩解，85%的患者在確診5年后緩解［2］。頸部屈曲位MRI示硬膜囊前移和脊髓受壓隨時間推移逐漸減輕，疾病癥狀逐漸緩解。頸托固定限制頸部屈曲后，大多數患者癥狀不再進展，部分患者上肢肌肉力量得到改善，寒冷麻痹也逐漸減輕。部分頸托治療依從性不佳或非手術治療無效的患者需行手術治療，前路融合術效果肯定，并發癥較少，是主流的手術方式，但部分患者預后不佳。隨著影像組學概念的提出，頸椎MRI不僅能輔助診斷平山病，而且能整合來自大數據的影像特征，為疾病預后提供可靠預測。平山病臨床表現各異，起因復雜，探索平山病驅動基因，尋找潛在治療靶點，將會是精準醫學大時代背景下的研究熱點。