血府逐瘀湯在不同系統疾病中的作用機制研究進展

陳乙菲，隋殿軍

（長春中醫藥大學中醫學院，長春 130117）

血府逐瘀湯出自著名醫家王清任所著的《醫林改錯》，書中有云：“血府即胸下隔膜，低處如池，池中存血，名曰血府[1]。”血府逐瘀湯下所列的能治之癥王清任認為皆是胸中血府血瘀導致，但是經過長時間的臨床應用，醫者們發現血府逐瘀湯這張經典名方，不僅對胸中瘀血有效，對全身其他位置瘀滯也有效。《素問·脈要精微論》有云：“夫脈者，血之府也”，全身血脈所過之處都有出現血瘀的可能，再結合方解凡是氣滯血瘀之證，不拘是否血瘀胸膈都可用血府逐瘀湯來治療，體現了中醫“異病同治”的思想。近些年來對血府逐瘀湯的現代研究居高不下，筆者按疾病所屬系統進行分類，將血府逐瘀湯對各疾病作用機制的相關研究進行梳理。

1 血府逐瘀湯的組成及作用

血府逐瘀湯全方配伍注重氣與血的調節，將其拆方可分為桃紅四物湯和四逆散。君藥為桃仁、紅花，起到活血祛瘀的主要功效。赤芍、川芎、牛膝為臣藥，助君藥活血祛瘀，同時牛膝可引血下行利血脈。生地黃、當歸養血活血，配諸活血藥，使祛瘀而不傷陰血；桔梗、枳殼寬胸行氣，桔梗載藥上行，與牛膝相合一升一降，調節氣血；柴胡疏肝解郁、升達清陽，與桔梗、枳殼共同行氣，使氣行則血行，此五者共為佐藥。甘草調和諸藥，為使藥。岳美中評價此方“動藥與靜藥配伍得好，再加牛膝往下一引，柴胡、桔梗往上一提，升降有常，血自下行”。現代藥理研究認為桃仁、紅花具有改善血流動力學、抗凝血、抗炎、調控細胞凋亡和增殖的作用[2]，而方中赤芍具有減輕心肌肥厚、心肌纖維化和炎癥，抑制MAPK信號通路，促進心室重構的作用[3]。川芎可減少血管內皮細胞中丙二醛的含量，提升超氧化物歧化酶的活性，調控血流流速，促進血液循環[4]。

2 對心血管病的影響

2.1 心肌缺血

2.1.1 促進血管新生 血府逐瘀湯對心肌缺血動物模型的實驗研究主要集中在血管新生方面。堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），血管緊張素1（Ang-1），血管內皮細胞生長因子（VEGF）與促進血管新生有著密切關系。張秋雁等[5-6]通過研究發現，血府逐瘀湯能明顯促進心肌缺血后大鼠缺血心肌bFGF、Ang-1、VEGF的表達，并能顯著增加心肌梗死邊緣區內皮細胞數和微血管數目，明顯促進心肌缺血后大鼠缺血心肌血管新生。王婷等[7]研究發現血府逐瘀湯促進缺血心肌組織VEGF、DLL4表達，并且會隨時間增長而升高，VEGF可通過多途徑調節DLL4/Notch通路中各因子的表達，使DLL4的表達增加，因而說明血府逐瘀湯可通過調控VEGF-DLL4信號通路，促進缺血心肌區血管新生。

2.1.2 影響心肌細胞凋亡與自噬 在缺血缺氧狀態下,心肌細胞可發生凋亡[8]。王大安等[9]研究表明血府逐瘀湯可以促進Bcl-2的表達、抑制Bax的表達。而Bcl-2表達可促使細胞提高對各種致命因素的抵抗力，延長細胞壽命。Bax過表達可促使細胞凋亡，從而證實血府逐瘀湯對于心肌細胞凋亡起到抑制作用[10]。血府逐瘀湯聯合瓜蔞薤白半夏湯的實驗研究中則發現對參與和執行凋亡的重要蛋白酶之一的Caspase-3，Caspase-9有著抑制作用[11]。同時其他研究發現兩方聯用可調控AMPK/mTOR通路，抑制AMPK活化并促進mTOR表達，起到調節自噬保護心肌的作用[12]。血府逐瘀湯可使心肌梗死大鼠模型心肌勻漿中鈣蛋白酶、Caspase-8、Caspase-3、Caspase-12的活性降低，調控凋亡途徑抑制心肌梗死凋亡[13]。陳孟倩等[14]用血府逐瘀口服液做實驗研究時發現，血府逐瘀口服液可通過促進SIRT1的表達，抑制FOXO1、FOXO3、FOXO4的表達而發揮作用。

2.2 動脈粥樣硬化

2.2.1 抗炎癥反應 Toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信號通路與動脈粥樣硬化的發生和發展關系密切。姜華[15]研究表明血府逐瘀湯可通過抑制TLR4及下游MyD88依賴性信號轉導通路，抑制 NF-κB的激活，最終抑制NF-κB下游各種促炎細胞因子，如血管細胞黏附分子1（VCAM-1）及細胞間黏附分子1（ICAM-1）和血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體（LOX-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），從而減少單核細胞與血管內皮細胞黏附以及內皮細胞的損傷。還有研究[16]提示，血府逐瘀湯作用于冠心病模型大鼠后發現可抑制提示炎癥反應的HMGB-1產生，促進作為重要抗炎因子的TGF-β產生。

2.2.2 抗血管平滑肌細胞增殖 謝輝等[17-18]研究表明血府逐瘀湯可以通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路下游效應因子c-fos、c-jun蛋白表達來抑制血管平滑肌細胞（VSMC）增殖，同時MKP-1 mRNA表達增強，促使VSMC增值效應減弱。其研究還對MAPK信號體系中的重要信號通路JNK/ERK進行了檢測，發現血府逐瘀湯可增強JNK1 mRNA的表達，降低ERK2 mRNA的表達，從而打破了JNK與ERK系統之間平衡狀態，從而加速了平滑肌細胞凋亡進程，使平滑肌細胞減少，血管功能向良性方向改善。另有研究[19-20]發現血府逐瘀湯對基質金屬蛋白酶9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶2（MMP-2）有抑制作用，而對組織抑制物1（TIMP-1）有促進表達，從而阻止VSMC向內膜遷移，起到防治動脈粥樣硬化的作用。鈣調神經磷酸酶（CaN）-T細胞活化核因子（NFAT）在心血管系統表達豐富，在心血管疾病發生發展中發揮重要作用[21]。大鼠腹主動脈進行球囊損傷而引起管腔狹窄時，通過抑制CaN/NFAT信號通路，可抑制血管平滑肌的增殖與遷移、減輕血管損傷后的狹窄[22]。

2.2.3 調節血脂和血管內皮細胞功能 血府逐瘀湯對血脂、血液流變學有顯著的良性改善，可以顯著降低家兔血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、TG/TC比值、紅細胞壓積、全血黏度（高、中、低切），升高低密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）與TC比值保持血漿內前列環素和血栓素A2平衡[23]，降低動脈粥樣硬化家兔單核細胞趨化因子-l（MCP-1）蛋白表達水平[24]，從而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。

3 對腦血管病的影響

3.1 缺血性腦卒中 實驗研究[25-26]表明，血府逐瘀湯對腦缺血大鼠腦組織中的谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及一氧化氮合酶（NOS）有活化作用，并能降低丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）含量，通過抑制脂質過氧化反應以調節自由基代謝，從而減輕缺血性腦損傷，并能下調凋亡相關基因Bax、Caspase-3的mRNA表達，同時上調Bcl-2的mRNA表達，從而抑制腦缺血后神經細胞凋亡的發生。實驗[27-28]中發現，血府逐瘀湯對急性腦缺血大鼠堿性成纖維細胞生長因子（bFGF），腦源性神經營養因子（BDNF）有促進作用。bFGF具有大腦神經細胞生長和保護作用，BDNF在神經修復過程中發揮著極其重要的作用[29]。

賈世杰等[30]研究發現血府逐瘀湯能夠降低大鼠缺血再灌注后腦組織中中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）活性及減少腦組織中腦組織中白介素-1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，從而降低腦缺血再灌注后大鼠神經功能缺損程度。在臨床觀察中也發現，缺血性腦卒中患者在常規治療的基礎上聯合應用血府逐瘀湯，超敏C反應蛋白、IL-1β、TNF-α及血漿黏度可下降，聯合用藥的效果要優于單純西藥治療[31]。

4 對消化系疾病的影響

4.1 肝纖維化 吳惠春等[32]以刀豆蛋白A誘導小鼠肝纖維化模型，觀察到血府逐瘀湯可降低大鼠血清中谷草轉氨酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）含量，肝組織中α-平滑肌動蛋白（α-SMA）、TGF-β1 mRNA下降顯著，肝星狀細胞（HSC）活化受到抑制，干預肝纖維化。

4.2 肝癌、食管癌 李延等[33]研究發現，血府逐瘀湯能明顯延長H22肝癌荷瘤小鼠的生存時間，對血管內皮生長因子具有抑制作用。在盧冬彥[34]的臨床觀察中，患者經導管動脈化療栓塞（TACE）術后予血府逐瘀湯治療，通過NRS和KPS測評，提示血府逐瘀湯能有效減輕患者術后疼痛，提高患者生活質量。食管癌患者行胸腹腔鏡手術后在基礎治療上聯合血府逐瘀湯可顯著提升治療效果，并發癥少，胃腸功能恢復快，可縮短住院時間。關于這方面的機制研究尚未深入，值得進一步探索。

5 其他

糖尿病腎臟病變的發生、發展與糖基化終末產物（AGEs）對腎小球微血管內皮細胞的損傷有關,胡光勇等[35]研究表明，血府逐瘀湯可以抑制AGEs的致炎作用，降低大鼠腎小球微血管內皮細胞炎性因子MCP-1的表達。相應臨床觀察發現糖尿病腎病患者常規西藥治療聯合血府逐瘀湯治療組的患者腎功能得到改善，血清TNF-α，MCP-1水平明顯降低，降低TNF-α和MCP-1對糖尿病腎臟有保護作用[36]。

6 小結

血府逐瘀湯對心血管疾病、腦血管病、消化系疾病和內分泌系疾病都有著不俗的治療效果。目前血府逐瘀湯在治療心肌缺血、動脈粥樣硬化方面藥理實驗研究較多，主要集中在以下幾點：抗炎，抗血管平滑肌細胞增殖，促進血管新生，調節血脂和血管內皮細胞功能，對細胞凋亡和自噬的影響也是目前的研究方向之一。對缺血性腦卒中的研究，血府逐瘀湯的藥理機制包括對氧化反應的影響，對bFGF、BDNF的調控，和細胞凋亡也有關。在消化、內分泌疾病方面，血府逐瘀湯的機制研究較少或者不夠深入，研究主要集中在臨床觀察上，多數臨床觀察都顯示血府逐瘀湯有良好的臨床效果。

通過對文獻的整理，認為血府逐瘀湯對細胞自噬、CaN/NFAT信號通路的調控都是值得深入探討的內容。血府逐瘀湯對肝纖維化、肝癌、糖尿病腎病等難病重病，若能在藥理機制上深度發掘，相信會有更高價值的發現。另外從中醫理論出發，血府逐瘀湯并不是單純治療某臟腑疾病，而從現代藥理研究也可看出血府逐瘀湯可調控多靶點多途徑，各信號途徑之間的內在聯系也值得研究人員進一步探索。這些對于經典名方的再開發，擴大其臨床應用范圍，更實用的服務于臨床有著重要意義。