1例老年房顫卒中患者頸部支架術后抗栓藥的案例分析

李文艷 ，李招鳳 ，李靜 ，羅美鳳

（1.南昌市第一醫院藥劑科，南昌 330008；2.復旦大學附屬中山醫院藥學部，上海 200000）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）引起血栓栓塞和頸內動脈支架術（carotid artery stenting，CAS）術后血栓栓塞是導致缺血性腦卒中的兩個重要獨立危險因素。這兩個危險因素導致的二次缺血性腦卒中明顯增加神經功能障礙加重、致殘，并使死亡率風險。為了預防缺血性腦卒中復發，長期抗栓治療、改善患者依從性至關重要[1]。本文通過一例房顫腦卒中患者CAS術后的抗栓治療進行分析討論，為臨床提供借鑒參考。

1 病例資料

患者，男，66歲，心悸半年余，加重1周，突發左側肢體無力1h入院，半年來反復心悸，2019年7月就診。心電圖示：房顫1周前自覺心悸加重，心率快而明顯不齊，1h前左側肢體無力，行走不穩，左上肢上抬困難，伸舌左偏，言語含糊，有小便失禁；急診心電圖示：房顫。急診頭顱CT示：未見出血。急診診斷：⑴房顫；⑵腦梗死。既往：家屬訴患者自幼心臟病史，心律不齊，但無明顯不適，未予治療。2016年腦梗死個史，2019年7月房顫、再發腦梗死入院治療（具體不詳）。2019年7月底出院后規律口服阿托伐他汀鈣40mg qd，華法林1.5mg qd，美托洛爾23.75mg qd，家屬訴近2個月以來口服華法林后監測PT國際化標準比率（INR）有3次達標，3次未達標，具體不詳。

吸煙史40余年，近3-4年平均每天3-4支/天，戒煙2個月；有飲白酒史40余年，近3年飲啤酒，近2個月節假日偶服啤酒100ml。否認食物、藥物過敏史。

入院查體：T 36.0℃，P 78次/min，R 20 次/min，BP 118/68mmHg。神清，查體合作，心界不大，心率78次/min，律不齊，第一心音強弱不等。言語含糊；雙側頸內動脈及鎖骨下動脈可聞及血管雜音。左側肢體肌力減弱，余未見明顯異常，美國卒中量表（NIHSS）評分9分。實驗室檢查：凝血功能檢查：INR：1.27，血常規未見明顯異常，心電圖示：房顫。

診療經過：第1天（2019年10月8日）入院2h急診血管造影報告單示：右頸內開口中度狹窄，狹窄率約65%，右頸總動脈遠端閉塞；左椎動脈開口中度狹窄，血流向前減慢，狹窄率約65%，左側大腦中動脈M1遠端閉塞。行血管內機械取栓手術+頸動脈架術，植入頸部支架一枚，給予美托洛爾緩釋片23.75mg qd po，阿托伐他汀鈣片40mg qd po、依達拉奉注射液30ml qd ivgtt，藥物治療。入院第2天（10 月 9 日）INR：1.22，氯吡格雷 CYP2C19 基因多態性報告示：CYP2C19*2/*2，血常規、肝腎功能未見明顯異常，大小便常規未見明顯異常。入院第4天（10月11日）患者無明顯心悸，肢體無力癥狀明顯改善；考慮患者2019年7月出院后能監測INR，但達標率低，擬新型口服抗凝藥（NOAC）抗凝治療。但患者訴經濟困難，無法承擔NOAC藥費，并表示會積極配合醫生檢查，臨床藥師建議可繼續華法林抗凝，但需密切監測INR，根據INR調整華法林劑量，并進行了相關用藥教育?；颊呷朐篘IHSS：9分，建議第6天開始小劑量1.5mg qd po服用，醫生認為患者栓塞風險大，擬以大劑量4.5mg qd開始服用，盡快INR達到2-3；監測患者INR及出血情況。今日加用阿司匹林腸溶片100mg qd po、氯吡格雷片300mg qd po抗血小板治療；INR：1.24，華法林片4.5mg qd po抗凝。患者氯吡格雷CYP2C19*2*2，請臨床藥師會診抗血小板藥物調整，臨床藥師建議氯吡格雷基因抵抗影響療效，建議將氯吡格雷換用西洛他唑，建議被采納。余治療不變。入院第5天（10月12日）患者未訴不適，INR：1.19；頸動脈彩超：右側頸動脈支架植入術后；雙側頸動脈內中膜增厚并斑塊（多發）；右側頸動脈球部管徑局部狹窄（50%-69%）右側頸動內脈管徑局部狹窄（50%-69%）；右側鎖骨下動脈斑塊；今日給予西洛他唑片100mg bid po替代氯吡格雷片治療，余治療不變，入院第6天 （10月13日）INR：1.33；入院第 7 天（10 月 14 日）INR：1.62；入院第8天（10月15日）患者訴前兩天早上各有1次流鼻血，量少，今日未出現。INR：1.8，臨床藥師告訴患者不必擔心，暫時觀察，如有再出血立即告知醫生。入院第 9天（10月 16日）；INR：2.19；將華法林片劑量調整為3.75mg qd po，入院第10天（10月17日）INR：2.32，血常規、肝腎功能未見明顯異常，二便常規未見明顯異常。入院第11天（10月18日）患者病情好轉，INR：2.7，故將華法林片調整為3mg qd po，予以出院。臨床藥師建議出院2d后到醫院復查INR。

2 討論

2.1 患者抗栓方案的制定 AF可以增加患者的死亡率，合并CAS術后和復發卒中者發生房顫比單獨房顫發作者的年死率可增加亡2-7倍[2]。AF患者長期和短期發作均會使心房和全身凝血系統激活，需要進行抗凝治療[3，4，5]。

患者右頸內動脈開口處、左椎開口處，大腦中動脈等多血管、開口處病變，還伴有頸部血流減慢、雙側頸內多發斑塊、CAS手術對頸部內膜損傷及氯吡格雷藥物抵抗。這些均使患者CAS術后栓塞風險增高，CAS術后以支架內新生動脈粥樣硬化斑塊形成及破裂為主，需要抗血小板治療[6]。

AF患者預防血栓栓塞需要評估腦卒中和系統性栓塞危險，目前應用最廣泛的是CHA2DS2-VASc栓塞評分，其能準確預測栓塞事件；≥2分為栓塞高危人群，需抗凝治療?；颊逤HA2DS2-VASc：4分，為栓塞高危人群[2]?？鼓委熐斑€需對患者進行抗凝出血危險評估，常用的工具是HASBLED出血評分系統，≥2分為出血高危人群；患者HAS-BLED：3分，為出血高危人群[2]。患者既是栓塞高危人群又是出血高危人群，其具備抗凝治療的適應證應進行抗凝治療，因為這些高危人群接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大[7]?；颊邿o肝腎功能異常、用藥簡單，可選用華法林或新型口服抗凝藥（NOAC）。華法林為維生素K及其衍生物抑制劑，可使房顫患者發生卒中的相對危險度降低64%[4]。NOAC抗凝藥效果與華法林相當，缺點是價格貴。由于經濟因素，患者一直服用華法林，自訴定期復查INR?？紤]患者需要終身服用抗凝藥的依從性問題及患者的訴求，臨床藥師建議華法林抗凝治療，每天固定時間服用?；颊呤羌毙匀毖宰渲谢颊?，需根據患者病情嚴重程度（NIHSS評分）啟動抗凝治療，建議中度卒中（NIHSS 8～16分），第6天啟動抗凝藥物治療[8]?；颊逳IHSS評分：9分，臨床藥師建議患者入院的第6天開始抗凝治療，并根據INR調整劑量?？紤]患者栓塞風險高，華法林1.5mg qd po達標率低，預防血栓栓塞效果差；臨床藥師建議應從小劑量3mg qd po開始，3d后根據INR調整劑量。但醫生認為患者房顫伴CAS術后栓塞風險大，故在第4天給予患者華法林4.5mg qd po大劑量口服，密切監測INR和觀察患者有無不良反應。

患者CAS術后還需要二聯抗血小板治療（DAPT），以減少患者頸部支架內血栓栓塞風險[6]。患者氯吡格雷基因報告示：CYP2C19*2*2，慢代謝型（PM）。氯吡格雷是一種無活性的前藥，需要通過CYP2C19轉化成活性代謝物，在代謝過程任何一個環節都可能產生抵抗，文獻報道氯吡格雷的抵抗在亞洲人中發生率較高[7]。CYP2C19基因多態位點中，CYP2C19*2、CYP2C19*3稱為失功能等位基因，這2個基因與氯吡格雷的抗血小板反應變異性密切相關[6，9]。考慮患者氯吡格雷基因慢代謝型，首劑給予氯吡格雷300mg qd po，臨床藥師建議行血栓彈力圖檢查[10]，評估是否增加氯吡格雷劑量達到抗血小板抑制率，因未進行檢查而無法評估。有研究發現患者這種CYP2C2*2純合子藥物抵抗人群，通過增加劑量并不能增加抗血小板活性，在雙抗治療腦卒中發生率也未顯著降低，并增加栓塞風險 2～3 倍[7，11，12，13]。 腦卒中指南未提及氯吡格雷抵抗的干預措施，臨床藥師需要評估氯吡格雷替代治療方案。與氯吡格雷相比，普拉格雷或替格瑞洛主要的不良反應主要是顱內出血的風險更高，應當避免使用這兩種藥作為三聯治療的一部分，除非明確必需這兩種藥物 （如在阿司匹林加氯吡格雷時發生支架內血栓）[14，15]。而與氯吡格雷相比，西洛他唑出血風險更少，能減緩患者的右頸總動脈和大腦中動脈閉塞進展，降低卒中復發危險41.7%[16]。在亞洲人群西洛他唑與氯吡格雷療效同等，對于患者這種顱外需要進行抗血小板治療的人群，且明確氯吡格雷基因抵抗的可以考慮給予西洛他唑，推薦西洛他唑100mg bid po，該劑量出血并發癥風險更低，安全性更高[17-21]。臨床藥師建議西洛他唑替代氯吡格雷，西洛他唑100mg bid po，建議被采納。

患者目前抗栓治療三聯抗栓 （抗凝+DAPT），從理論上講，三聯抗栓治療強度越大，療程越長，血栓事件的風險則越低。但實際上，三聯抗栓疊加出血風險。為減少出血事件的發生，臨床藥師要評估三聯抗栓療程的獲益風險比。患者栓塞評分（4分）高于出血評分（3分），抗栓治療和預防出血兩手都要抓。國外對于患者這種AF伴CAS術后有出血高危人群建議4周三聯抗栓，INR控制在2～2.5；1個月后NOAC或華法林+阿司匹林或氯吡格雷雙聯抗栓至少 12 個月[5，22，23]。 國內同樣推薦三聯抗栓治療至少4周，INR應控制在2.0～2.5，但對于1個月后的抗栓治療未提及[2，7]。根據患者情況結合文獻，臨床藥師建議患者4周的三聯抗栓療，如無嚴重出血事件，再進行12個月的華法林+阿司匹林或西洛他唑二聯抗栓治療，INR調至2～2.5，用藥過程密切監測有無不良反應。

2.2 抗栓管理 患者2個月前開始服用華法林1.5mg qd po，門診監測次數少，INR達標率＜65%，增加栓塞、嚴重出血和死亡率風險[5]。臨床藥師建議患者：⑴準備記錄本：記錄患者每次INR值，每日服藥名稱、劑量、時間、保健品名稱及飲食菜單，復診時交給醫生或臨床藥師查閱，尋找INR不穩定原因，并糾正不良因素；⑵加強監測INR，患者INR達標率低，需每周2-3次監測INR，待穩定（連續兩次INR在2-3之間）后可1周1次，再穩定后改兩周1次，穩定達標后至少4周1次[2]?；颊呷朐旱?天給予華法林，入院第7-9天INR1.62呈逐漸上升趨勢，劑量暫不調整，第10天INR上升較快，降低華法林劑量的15%，患者出院前INR2.7，降低約15-20%劑量[2]?；颊吣壳癐NR不穩定，建議患者出院2日后復查INR，使INR穩定在2.0-2.5。

患者入院第6和第7天少量流鼻血，考慮患者現在服用三聯抗栓治療，這可能是導致患者流鼻血的原因；但是患者也是栓塞高危人群，不宜停用抗栓藥物治療?；颊弑浅鲅獙儆谳p微出血，包括牙齦出血和皮膚黏膜淤斑都屬于輕微出血，無需停藥，臨床藥師告訴患者這些用抗栓藥后的不良反應，囑患者再有類似癥狀應記錄出血時間及出血量，不可自行停藥，及時就醫。如出現嚴重出血，包括肉眼可見血尿、大便變黑，柏油樣，頭痛等，立即至最近醫院就醫。

本病例是1例AF導致腦卒中并急診行ACS手術，住院發現氯吡格雷基因抵抗的案例；請臨床藥師會診調整三聯抗栓治療方案。經血栓栓塞和出血風險評估，結合患者治療依從性和意愿，臨床藥師建議給予華法林、阿司匹林、西洛他唑三聯抗栓治療，療程建議4周；如無嚴重出血事件，再進行12個月的華法林+阿司匹林或西洛他唑二聯抗栓治療，INR安全范圍調整為2～2.5，并對患者進行了藥學監護和用藥指導，患者INR經劑量調整后逐漸達，好轉出院，門診隨訪監測INR和調整藥物。針對這種高?；颊咝鑲€體化選擇抗栓治療方案，臨床藥師需要加強與醫生溝通交流，促進合理用藥，減少不良事件的發生，使臨床獲益最大化。