AMPK在肥胖中的研究進展

郭玉婷,王智慧,劉星彤,李拱辰,吳宗育,王軍民 (吉林醫(yī)藥學院第一附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132013)

肥胖及其相關的心血管、代謝和腎臟疾病已成為全球健康的主要威脅之一[1]。近年來研究表明，下丘腦腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)在調節(jié)人體體重方面起著關鍵性的作用[2]。本文總結了近年來AMPK相關信號通路的研究進展，分析了AMPK在調節(jié)肥胖發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并探討了AMPK作為肥胖干預新靶點的潛在價值。

1 AMPK簡介

AMPK是由α催化亞基、β和γ調節(jié)亞基組成的異源三聚體復合物[3]。α亞基的N端包含絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域和一個需要被磷酸化的蘇氨酸位點，C端則主要負責聯(lián)系β亞基。β亞基包含一個能夠與糖原相互作用的中心結構域和一個聯(lián)系α亞基、γ亞基的C末端結構域。γ亞基包含四個串聯(lián)的胱硫醚β-合成酶區(qū)域，其中三個區(qū)域可以綁定核苷酸。其中一個區(qū)域可以直接與AMP組合，另兩個則是競爭性地與AMP、ADP或ATP結合[4]。與AMP、ADP結合的γ亞基能夠促進α亞基的蘇氨酸172位點被上游激酶磷酸化，從而激活AMPK[5]。此外，AMPK也受AMP/ATP比值調節(jié)，通常情況下，AMP/ATP的比值是10∶1。當機體出現(xiàn)應激反應時，如缺氧，會導致有氧呼吸障礙，三羧酸循環(huán)被抑制，使ATP的生成減少，AMP/ATP的比值增加，導致AMPK活化。活化的AMPK可以促進細胞內的ATP生成及儲存，其主要是通過抑制消耗ATP的合成代謝(如蛋白質、脂質、核糖體等消耗ATP的合成反應)，并啟動ATP分解的代謝途徑(如脂肪酸氧化、糖酵解等)來補充ATP，調節(jié)AMP/ATP的比值，從而維持機體的能量平衡。

2 AMPK調節(jié)肥胖的機制

2.1 AMPK調節(jié)食物的攝取

人類肥胖多是由于機體攝入食物過多，過多能量轉化成肝糖原和肌糖原堆積在體內，并轉化成為脂肪造成的。下丘腦作為中樞神經系統(tǒng)調節(jié)食欲的主要器官，可以受AMPK信號通路影響進而調節(jié)食欲和體重[6]。Kahn等[7]發(fā)現(xiàn),AMPK在弓狀核、背內側核、下丘腦室旁核、腹內側核及下丘腦外側區(qū)高表達，同時也證明了在生理性攝食過程中下丘腦AMPK會發(fā)生適應性的改變——饑餓時AMPK活性增強，攝食時AMPK活性減弱。此外，AMPK可以通過調節(jié)自噬進而調節(jié)神經肽Y和阿片-促黑素細胞皮質素原的表達[8]來減少食欲。瘦素[6]、雌二醇[9]、胰島素[10]、胰高血糖素樣肽-1[11]和睫狀神經營養(yǎng)因子[12]能夠抑制下丘腦AMPK的活性，減少攝食的欲望。生長素[13]、脂聯(lián)素[14]、糖皮質激素[11]、刺鼠相關肽[15]和大麻素則能激活下丘腦AMPK活性，增強食欲。因而人工靶向調節(jié)AMPK，有望通過降低肥胖人群對食物的攝取達到降低體重的效果。常見的人工調節(jié)AMPK的物質有AMPK激動劑——5-氨基-4-甲酰胺咪唑核糖核苷酸(5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside,AICAR)，它是一種能促進AMPK活化的物質[16]。該物質在腺苷激酶的磷酸化作用下可以形成一磷酸衍生物,擁有AMP樣作用，可以通過調節(jié)AMP/ATP的比值從而影響AMPK調節(jié)人類的食欲和體重[6]。此外，有趣的是，抵抗素雖然有著抑制食欲的作用，卻又能激活下丘腦AMPK，但其具體機制尚未明確，有待于進一步研究[17]。

2.2 AMPK調節(jié)能量代謝

2.2.1AMPK調節(jié)蛋白質代謝

AMPK活化后可以通過多種途徑抑制蛋白的合成，并促進蛋白質分解。活化的AMPK可以通過調節(jié)真核延伸因子2激酶來抑制真核延伸因子2，進而抑制蛋白質的轉錄。活化的AMPK可以通過調控薯球蛋白復合物2，抑制哺乳動物雷帊毒素蛋白1，或通過抑制雷帊毒素蛋白1進而抑制核糖體S6激酶1和真核翻譯起始因子4E結合蛋白1，減少核糖體內蛋白的合成[18]。

2.2.2AMPK調節(jié)脂質代謝

肥胖患者體脂含量較多，其中一個重要的原因是肥胖患者自身脂質代謝紊亂，體內合成能力大于分解能力。AMPK可以通過磷酸化作用和抑制乙酰輔酶A羧化酶1(acetyl Co-A carboxylase 1,ACC1)、ACC2及脂肪合成的轉運因子固醇調節(jié)元件結合蛋白-1和2等調節(jié)脂質代謝。其中ACC是脂肪酸合成的限速酶，它能夠催化糖酵解產生的乙酰輔酶A合成丙二酰輔酶A，調節(jié)糖代謝。AMPK的磷酸化作用可以通過抑制ACC1來抑制脂肪酸的合成[19]，通過抑制固醇調節(jié)元件結合蛋白-1C來抑制脂肪酸合成相關酶的表達，減少脂肪酸的合成[17]。AMPK也可以抑制ACC2，減少丙二酰輔酶A的生成，降低其對肉毒堿棕櫚酰轉移酶1的抑制作用，促進骨骼肌細胞中脂肪酸的氧化[20]。此外，李旭苗等[21]發(fā)現(xiàn)AMPK可以使其下游分子羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶失活，也減少膽固醇合成。羅招帆等[22]發(fā)現(xiàn)抵抗素作用于HepG2細胞后，可以通過調節(jié)AMPK途徑來影響HepG2細胞的脂質代謝。可見AMPK途徑在脂質代謝過程中起到了非常重要的作用。

2.2.3AMPK調節(jié)糖代謝

AMPK可以促進糖酵解，抑制糖原合成。活化的AMPK能夠使葡萄糖轉運體表達增加并產生易位，進而促進肌細胞對葡萄糖的吸收[23]。AMPK磷酸化可以抑制糖原合成酶的表達，減少糖原的合成[24]。經過體外純化的AMPK可以磷酸化磷酸果糖激酶2，直接參與糖酵解的調節(jié)。Halse等[25]對離體骨骼肌細胞的研究進一步證明,AMPK不僅促進葡萄糖的攝取,還能夠抑制糖原的合成，增強糖酵解反應。AMPK可以抑制糖異生反應。Lo等[26]研究顯示，靜脈注射AMPK激動劑的小鼠肝糖生成明顯減少。

3 AMPK調節(jié)劑與代謝紊亂

AMPK已成為代謝性疾病治療的潛在治療靶點，尤其是在肥胖與糖尿病治療中發(fā)揮著十分重要的作用[6]。AICAR是最早被發(fā)現(xiàn)的AMPK直接激活劑之一，它能增強機體對葡萄糖的耐受性，降低游離脂肪酸酸和循環(huán)甘油三酯。但其生物利用率較低，半衰期短，不適用于臨床疾病的治療[6]。AMPK直接激活劑991和A-769662能夠明顯降低血糖和血脂水平，然而其副作用影響細胞周期進程，亦不適用于臨床[6]。

Zang等研究[27]表明，白藜蘆醇能夠間接激活AMPK，減少肝臟中脂質的積累;抑制AMPK表達，這種現(xiàn)象明顯減弱。槲皮素富含類黃酮，對人體新陳代謝起到良好的保護作用。樸成實等研究[28]表明，槲皮素能通過激活AMPK來抑制脂肪合成，并對肝臟和肌肉攝取葡萄糖有著積極的影響。

值得注意的是，代謝紊亂(如肥胖，糖尿病)使人類患癌癥的風險大大增加。而AMPK活化能夠抑制代謝合成使細胞停滯。因此，激活AMPK被認為是癌癥治療的一種可行的方法。

肥胖不僅影響人類的正常生活，還能引起癌癥、心血管疾病、糖尿病等并發(fā)癥威脅人類的生命健康。過去十年中積累的實驗研究結果表明，下丘腦AMPK在調節(jié)肥胖中起著關鍵性的作用，其能通過調節(jié)攝食和能量消耗來調控肥胖。激活外周器官中的AMPK是廣泛應用于抗糖尿病治療藥物二甲雙胍的作用機制之一，其可以減輕體重，改善肥胖。然而，中央激活的AMPK會減少棕色脂肪組織產熱，同時增加進食，導致肥胖治療的效果并不理想。抑制外周組織AMPK也會產生胰島素抵抗加重，并發(fā)糖尿病等不良后果。因此，最好的策略是針對下丘腦AMPK實施特異性靶向治療，但這看起來似乎是一個很復雜的過程。采用光遺傳學技術，用光調控下丘腦AMPK神經元似乎是一種選擇，Yang等[29]研究已經將其應用于嚙齒類動物，并取得了成功。然而，光遺傳學能否應用于人體下丘腦的干預仍有待探究。胞外體的方法也可能是一種選擇，但引導它們到特定的下丘腦區(qū)域從而發(fā)揮作用也是極為困難的[30]。總而言之，AMPK特異性靶向治療仍存在大量的問題需要解決，但是同時也為肥胖及其相關并發(fā)癥的臨床治療提供了一個新的方向。