基于血管生成擬態(tài)與腫瘤干細胞的關系探討中醫(yī)藥干預腫瘤轉移的可能機制

王學謙，林洪生，趙志正，張 英

（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053）

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一大類疾病。從上世紀中葉至今，惡性腫瘤的治療取得了巨大的進步。但是總的來說，伴有轉移的患者的生存率沒有明顯的提高，所以惡性腫瘤轉移是導致患者死亡的首要原因[1]。探索腫瘤轉移的機制問題一直是腫瘤學界研究的熱點。血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry,VM）作為腫瘤血管生成的另一新途徑為腫瘤轉移提供通道，可能與腫瘤干細胞定向分化的生物學行為相關。而且，大量研究證實中醫(yī)藥在防治腫瘤轉移方面具有一定優(yōu)勢。本文將基于血管生成擬態(tài)與腫瘤干細胞的關系對中醫(yī)藥干預腫瘤轉移的可能機制進行綜述，以期為中醫(yī)藥防治腫瘤轉移提供依據(jù)和思路。

1 血管生成擬態(tài)促進腫瘤轉移的現(xiàn)代醫(yī)學研究

1.1 腫瘤血管生成擬態(tài)是腫瘤轉移的關鍵因素 隨著腫瘤新生血管研究的逐漸深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)高度惡性的腫瘤細胞可以不依賴血管內皮細胞，僅依靠自身形態(tài)變化和細胞外基質，可形成一種模擬腫瘤內皮依賴性血管結構的新的血液供應模式，為腫瘤轉移提供通道，即“血管生成擬態(tài)”[2]。

隨著對VM 管壁細胞生物學行為研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)VM 管壁細胞在表達腫瘤細胞特有蛋白的同時，還高表達多種血管內皮相關蛋白，如血管內皮鈣黏蛋白、促紅素人肝細胞受體酪氨酸激酶A2 等。近年來，學者們陸續(xù)在黑色素瘤[3]、胃癌[4]、肺癌[5]等多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)VM，并且發(fā)現(xiàn)在腫瘤血管生成早期，VM 就作為腫瘤血管生成的主要形式出現(xiàn)[6]，且多與正常血管相連[7]。因VM 沒有內皮細胞支撐，其管壁上的腫瘤細胞更容易脫落進入管道，發(fā)生遠處轉移。且諸多臨床與基礎研究結果均證實VM 的形成與腫瘤細胞侵襲轉移的惡性程度呈正相關，VM 形成狀況已成為判斷疾病預后的重要指標之一[8]。

1.2 腫瘤干細胞定向分化形成血管生成擬態(tài) 腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）是一小群具有自我更新、侵襲轉移以及具有多向分化潛能可以產生形成各種不同譜系細胞能力的腫瘤細胞。研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的腫瘤細胞都能模擬形成VM，而是由腫瘤組織中的這一小群CSCs 參與下形成的。

CSCs 在特定的微環(huán)境下，激活定向分化能力，使自身獲得并表達血管內皮細胞的部分蛋白表型[9]，在保持CSCs 部分生物學特性的同時，還獲得了血管內皮細胞的部分生物學功能，經過排列、組合、圍繞、成管等過程，最終形成VM。近年來，為了說明CSCs參與VM 形成這一科學問題，國內外學者做了大量工作。WANG SS 等[10]分離富集腺樣囊性腫瘤干細胞，對比腫瘤干細胞和非腫瘤干細胞形成VM 的能力，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞組可形成更多的VM。Ricci-Vitiani 等[11]通過在體實驗對CSCs 參與VM 形成進行研究，采用異體移植CD133+腦膠質干細胞進行荷瘤小鼠造模，分析移植瘤內形成的血管管道，結果發(fā)現(xiàn)瘤體內形成的血管管道主要由內皮細胞表型異常的腫瘤細胞組成，且均來源于腫瘤干細胞。

1.3 Notch1 信號通路與血管生成擬態(tài) Notch1 信號通路是腫瘤干細胞經典信號通路之一，對“干細胞特性”的維持有著非常重要的作用。Notch1 信號通路激活，會對CSCs 的自我更新，侵襲轉移，多藥耐藥以及定向分化等生物學行為發(fā)揮調控作用[12]。所以我們有理由相信CSCs 定向分化形成VM 有可能是基于Notch1信號通路調控實現(xiàn)的。針對Notch1 信號通路調控VM形成已開展許多研究，2017 年Nature Communication雜志[13]發(fā)表研究報告，其采用基因本體數(shù)據(jù)庫分析VM 形成的生物學過程，發(fā)現(xiàn)VM 形成與Notch1 信號通路的激活相關。此外，Jue C 等[14]采用體內和體外實驗對Notch1 高表達的MHCC97-H 細胞和Notch1 低表達的HepG2 細胞形成VM 的能力對比觀察，采用過表達和敲除Notch1 蛋白方法進行驗證，實驗結果提示Notch1 信號通路高表達可調控腫瘤細胞形成VM。

2 中醫(yī)藥防治腫瘤轉移的可能機制

隨著人們對中醫(yī)藥防治腫瘤轉移療效優(yōu)勢[15-16]的廣泛認可，為了從分子生物學角度進一步闡釋中醫(yī)藥療效的作用機制，人們開展了大量有關中醫(yī)藥防治腫瘤轉移的基礎研究，并提出了中醫(yī)藥防治腫瘤轉移可能是中醫(yī)藥調控腫瘤干細胞生物學行為并抑制了VM形成的學術觀點。

2.1 中醫(yī)藥調控腫瘤干細胞生物學行為 金宇等[17]實驗采用扶正消瘤方含藥血清干預人乳腺癌MCF-7 干細胞，結果提示含藥血清對人乳腺癌MCF-7 干細胞的自我更新有明顯的抑制作用。LIU S 等[18]研究發(fā)現(xiàn)人參提取物人參皂苷Rh2，能夠抑制皮膚鱗狀細胞癌增殖，使得Lgr5 陽性腫瘤干細胞數(shù)目下降。張英等[19]采用丹參提取物隱丹參酮干預前列腺癌干細胞，結果提示隱丹參酮可以通過下調腫瘤干細胞特異性蛋白Oct4，Sox2，CXCR4 等抑制前列腺癌干細胞自我更新和侵襲轉移。

2.2 中醫(yī)藥抑制血管生成擬態(tài)形成 中藥具有抑制VM 形成抑制腫瘤轉移的作用。HOU F 采用抑癌方對腸癌細胞進行干預，研究證實該組方可通過調控HIF-1α/EMT 信號通路達到抑制腸癌細胞VM 形成的目的[20]。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，活血中藥南蛇藤可以通過下調腫瘤干細胞Notch1 經典信號通路，抑制肝癌VM形成，減少轉移[21]。中醫(yī)藥在調控腫瘤干細胞生物學行為的同時，也可抑制VM 形成，減少轉移發(fā)生。

3 小結

VM 形成是腫瘤轉移的關鍵因素，腫瘤干細胞定向分化是形成VM 的主要機制。中醫(yī)藥有可能通過干預Notch1 信號通路對CSCs 生物學行為發(fā)揮一定的調控作用，抑制VM形成，進而降低腫瘤的侵襲轉移能力，但目前尚無針對性的實驗研究能夠確切的闡釋中醫(yī)藥通過干預腫瘤干細胞定向分化形成VM 而抑制腫瘤轉移的作用機制，這有待后期設計更嚴謹?shù)幕A實驗進行驗證。

現(xiàn)階段，腫瘤疾病的多學科治療使療效得到很大提高，但如何防治復發(fā)轉移，如何進一步提高患者生活質量是更大限度提高臨床療效的關鍵。目前市面最常用的抑制血管生成藥物如貝伐單抗、安羅替尼等，均僅對血管內皮依賴的腫瘤新生血管有抑制作用，對VM 無明顯效果，這也是以上藥物臨床上不能持續(xù)產生較好療效的主要原因[22]。所以研發(fā)能夠調控腫瘤干細胞并抑制VM 形成的中藥新藥對于防治腫瘤轉移意義重大。